Sindromul Bartter – ce este, cum se manifesta si ce optiuni de tratament exista

Sindromul Bartter este un termen general care defineste un grup de tulburari genetice rare ce implica defecte specifice ale functiei renale. Aceste defecte afecteaza capacitatea rinichilor de a reabsorbi sarea si provoaca dezechilibre in diferite concentratii de electroliti si lichide din organism. Electrolitii afectati sunt in primul rand saruri minerale, precum potasiu, calciu, magneziu, sodiu si clor.

Sindromul Bartter este cauzat de mutatii genetice, simptomele si severitatea afectiunii variind de la usoare si pana la severe. Tratamentul are ca scop corectarea dezechilibrelor electrolitice folosind suplimente si anumite medicamente, cum ar fi antiinflamatoarele nesteroidiene si diureticele. Despre toate acestea vom discuta mai pe larg in cuprinsul acestui material.

Sindromul Bartter – descriere generala

Sindromul Bartter a fost descoperit pentru prima data de Bartter si colaboratorii sai, fiind mentionat intr-o lucrare din numarul din decembrie 1962 al publicatiei American Journal of Medicine. Sindromul Bartter este de fapt un grup de tulburari renale foarte similare, care provoaca un dezechilibru in nivelurile de potasiu, sodiu, clorura si alte molecule din organism.

In unele cazuri, sindromul Bartter devine evident inainte de nastere. Tulburarea poate provoca polihidramnios (cresterea volumului lichidului amniotic care inconjoara fatul), care creste riscul de nastere prematura.

Inca din copilarie, persoanele afectate nu reusesc in general sa castige in greutate precum alti copii. Pacientii pierd cantitati excesive de sare (clorura de sodiu) in urina, ceea ce provoaca deshidratare, constipatie si cresterea productiei de urina (poliurie). In plus, prin urina se pierd cantitati mari de calciu (hipercalciurie), oasele putand deveni fragile (osteopenie). O parte din calciu se depune in rinichi, pe masura ce acestia concentreaza urina, ceea ce duce la intarirea tesutului renal (nefrocalcinoza). Sindromul Bartter se caracterizeaza si prin niveluri scazute de potasiu in sange (hipokaliemie), fenomen care poate duce la slabiciune musculara, crampe si oboseala. In cazuri rare, copiii afectati isi pierd treptat auzul, din cauza unei anomalii a urechii interne (surditate senzorineurala).

Sindromul Bartter – clasificare

Exista mai multe tipuri de sindrom Bartter, si anume:

1. Tipul I – cauzat de mutatii ale genei cotransportatoare a clorurii de sodiu/clorurii de potasiu (NKCC2);
2. Tipul II – indus de mutatii ale genei ROMK;
3. Tipul III – provocat de mutatii in gena canalului de clorura (CLC-Kb);
4. Tipurile IVa si IVb – aparute din cauza mutatiilor genelor CLCNKA si CLCNKB;
5. Tipul V – rezultat din mutatii ale receptorului extracelular care detecteaza ionii de calciu si ale genelor care codifica subunitatile canalului de clorura, ClC-Ka si ClC-Kb;
6. Sindromul Gitelman – indus de mutatiile genei SLC12A3 (NCCT).

Deosebirile dintre tipurile de sindrom Bartter

In randul pacientilor care au acelasi subtip al bolii, varsta de debut, severitatea si simptomele asociate cu sindromul Bartter pot diferi semnificativ. Unele persoane pot prezenta simptome minore, in timp ce altele pot avea probleme grave inca de la nastere, care le pot pune viata in pericol. Sindroamele Bartter de tipurile I, II, IVa si IVb debuteaza mai devreme (inainte de nastere) si prezinta simptome mai severe.

Si sindromul Bartter de tip III se poate manifesta inainte de nastere, desi cu simptome mai blande, multi dintre copiii cu acest subtip prezentand probleme de crestere in copilaria timpurie sau mai tarziu in viata. Simptomele pot fi destul de variate. Unii pacienti pot avea doar simptome minore, cum ar fi slabiciunea musculara, crampele, spasmele si oboseala.

Polidipsia (setea excesiva), poliuria (urinarea excesiva) si nevoia de a urina noaptea (nicturia) sunt, de asemenea, simptome posibile. Desi beau suficienta apa, urinarea frecventa poate provoca deshidratare. Alte posibile efecte secundare sunt constipatia, varsaturile, o temperatura crescuta a corpului, letargia si o senzatie generala de rau.

Ritmul de crestere al acestor copii poate fi mai lent decat ar fi normal pentru varsta si sexul lor. Astfel, pot sa fie mai scunzi sau sau prezinte intarzieri in dezvoltare.

Sindroamele Bartter prenatale, cunoscute si sub denumirea de sindrom Bartter de tipurile I si II, si sindrom Bartter de tipurile IVa si IVb, implica semne si simptome care pot fi observate dinainte de nastere (perioada antenatala). Productia excesiva de urina si o acumulare necorespunzatoare de lichid amniotic in jurul fatului (polihidramnios) in dezvoltare pot fi urmarea functionarii defectuoase a rinichilor in utero. Nasterea prematura cu aceste forme de sindrom Bartter este frecventa. Nou-nascutii afectati se pot confrunta cu urinare excesiva (poliurie), precum si cu febra si deshidratare care le pun viata in pericol. Varsaturile si diareea sunt alte reactii adverse posibile.

Intrucat in sindromul Bartter de tipurile IVa si IVb capacitatea nervilor auditivi de a transmite semnalele senzoriale catre creier este perturbata, sugarii se pot naste cu surditate neurosensoriala congenitala. Uneori, dezvoltarea cognitiva si motrica sunt, de asemenea, afectate, copiii confruntandu-se cu intarzieri in dezvoltare, cel mai probabil din cauza nivelului de prematuritate.

Sindromul Bartter de tip V este o forma unica a afectiunii. In acest caz, excesul de lichid amniotic este de obicei atat de sever si nasterea prematura poate surveni atat de timpuriu in perioada sarcinii, incat uneori fatul nu poate supravietui in afara uterului mamei. In ciuda acestui fapt, toate simptomele renale ale productiei crescute de urina si a pierderii de electroliti pot sa dispara in cateva saptamani de la nastere, chiar si fara tratament. Intrucat gena care provoaca sindromul Bartter de tip V se afla pe cromozomul X, afecteaza mai ales baietii.

Pacientii sunt de obicei slabuti, cu fruntea proeminenta, ochii mari, strabism, urechile proeminente, surditate neurosensoriala si gura cazuta. In unele cazuri, aceste caracteristici distinctive pot fi insa absente sau atat de subtile, incat uneori nu sunt observate.

Sindromul Gitelman este, la randul sau, un subtip al sindromului Bartter. Tinde sa apara mai tarziu – de obicei de la varsta de 6 ani, pana la varsta adulta.

Sindromul Bartter – semne si simptome

Simptomele pacientilor cu sindrom Bartter, severitatea lor si varsta la care apar pentru prima data pot varia, chiar si la persoanele cu acelasi subtip al bolii.

Primele simptome pot aparea inainte de nastere, prin excesul de lichid amniotic din jurul fatului, ceea ce deseori duce la nastere prematura.

Dupa nastere, simptomele comune de sindrom Bartter constau in:

• varsaturi repetate;
• slabiciune musculara;
• spasme musculare;
• crampe;
• sete persistenta;
• nevoie frecventa de a urina;
• dezvoltare lenta;
• tensiune arteriala scazuta;
• oboseala persistenta;
• pofta de alimente sarate.

La pacientii cu sindromul Bartter de tip IV se poate observa si pierderea usoara a auzului.

Fenomenele precum gripa sau diareea pot fi foarte grave pentru persoanele cu sindromul Bartter, deoarece se pot deshidrata rapid, putand necesita spitalizare si perfuzii.

Sindrom Bartter – cauze si posibili factori de risc

Sindromul Bartter ca este considerat o afectiune ereditara rara, ce apare la aproximativ o persoana din 1,2 milioane de nasteri. Afectiunea este prezenta inca de la nastere (congenitala). Exista cinci defecte genetice despre care se stie ca sunt asociate cu sindrom Bartter.

Mutatiile genelor implicate in sindromul Bartter determina functionarea anormala a canalelor ionice sau a proteinelor implicate in transportul electrolitilor inapoi in fluxul sanguin. Astfel se impiedica reabsorbtia sodiului si a clorurii (sarea) din urina. Drept urmare, un exces de sare si apa este eliminat din organism prin urina. Direct sau indirect, sunt afectati si alti electroliti, precum potasiul, magneziul si calciul. Astfel, echilibrul electrolitilor din organism este perturbat, ceea ce afecteaza functionarea normala a corpului, ducand in cele din urma la diferitele simptome ale diferitelor tipuri de sindrom Bartter.

Afectiunea se mosteneste autozomal recesiv, cu exceptia cazurilor de sindrom Bartter de tip V, care sunt mostenite in manierea recesiva legata de cromozomul X.

• Sindrom Bartter – transmitere la barbati si femei

Tulburarile genetice autozomal recesive apar cand un individ mosteneste de la fiecare parinte cate o gena mutanta cauzatoare a unei boli. Daca persoana primeste o gena normala si una care prezinta mutatii, persoana va fi purtatoarea bolii, dar de obicei nu va prezenta simptome. Riscul ca doi parinti purtatori ai unei gene problematice sa transmita amandoi varianta genei respective si sa aiba un copil bolnav este de 25% la fiecare sarcina. Riscul de a avea un copil care, la fel ca parintii, este doar purtator al genei problematice este de 50% per sarcina. Potentialul ca un copil sa primeasca gene normale de la ambii parinti este de 25%. Nivelul riscului este acelasi la ambele sexe.

Tulburarile genetice legate de cromozomul X, pe de alta parte, sunt afectiuni cauzate de o varianta a genei care cauzeaza boli pe cromozomul X si afecteaza in principal barbatii. Femeile care au o varianta a genei mutante pe unul dintre cromozomii lor X sunt purtatoare ale afectiunii. In general, acestea nu prezinta simptome deoarece femeile au doi cromozomi X si doar unul poarta gena mutanta. Barbatii au doar un cromozom X, care este mostenit de la mama lor, iar daca cel mostenit contine o gena anormala, persoana va dezvolta boala.

La fiecare sarcina, o femeie purtatoare a unei tulburari legate de cromozomul X are risc de 25% ca fiica ei sa fie purtatoare a genei respective, 25% potential sa aiba o fiica nepurtatoare, 25% risc sa aiba un fiu cu sindrom Bartter si 25% sanse sa aiba un fiu neafectat de aceasta boala.

Barbatii care au o tulburare legata de cromozomul X transmit gena respectiva tuturor fiicelor, care vor fi purtatoare, dar nu pot transmite fiilor o gena legata de cromozomul X, deoarece copiilor de sex masculin barbatii pot sa le transmita doar cromozomul Y, baietii mostenindu-l pe cel X doar de la mama.

Sindrom Bartter – diagnostic

Metodele de diagnostic

La pacientii suspectati de sindromul Bartter, boala este diagnosticata pe baza unei analize a simptomelor si a istoricului medical, impreuna cu diverse analize de sange si urina. Intrucat tulburarea este atat de rara, deseori este necesara consultarea unui genetician, consilier genetic sau a altor specialisti.

Analizele de sange prin care se diagnosticheaza sindromul Bartter vizeaza nivelurile scazute de potasiu, clorura, magneziu si bicarbonat din sange, precum si nivelurile crescute ale hormonilor renina si aldosteron.

Analiza urinei poate arata niveluri anormal de ridicate de sodiu, clorura, potasiu, calciu si magneziu in urina, precum si prezenta prostaglandinei E2 (un marker pentru inflamatia rinichilor).

Formele prenatale de sindrom Bartter pot fi adesea diagnosticate inainte de nastere, cand fenomenul polihidramnios este detectat fara prezenta malformatiilor congenitale. Exista, de asemenea, niveluri crescute de clorura si aldosteron in lichidul amniotic.

Testarea genetica moleculara poate confirma diagnosticul. Exista mai multe teste genetice, disponibile doar prin laboratoare genetice specializate, care pot detecta diferitele mutatii asociate cu sindromul Bartter.

Analizele de laborator in caz de sindrom Bartter

• Nivelurile de potasiu seric – scazute in toate formele de sindrom Bartter
• Nivelurile de calciu seric – variaza intre normale si scazute
• Nivelurile serice de magneziu – scazute sau normale in sindromul Bartter, respectiv scazute in sindromul Gitelman
• Nivelurile aldosteronului – sunt crescute
• Nivelurile urinare de potasiu – sunt crescute
• Nivelurile urinare ale aldosteronului – sunt ridicate
• Nivelurile clorurii la urinare – sunt ridicate

Ce implica diagnosticul diferential

Pentru diagnosticul diferential, se iau in considerare urmatoarele posibilitati:

• consumul excesiv de diuretice;
• varsaturile frecvente;
• sindromul hiperprostaglandinei E;
• hipomagnezemia familiala cu hipercalciurie/nefrocalcinoza;
• stenoza pilorica;
• fibroza chistica;
• sindromul Gullner;
• excesul de mineralocorticoizi;
• mutatiile activatoare ale receptorului sensibil de calciu CaSR;
• hipomagnezemia;
• diareea congenitala cu clorura;
• alcaloza hipocloremica;
• hipokaliemia.

Sindromul Bartter – optiuni de tratament

Scopul principal al tratamentului este de a restabili echilibrul fluidelor si electrolitilor. Cum se face acest lucru depinde in mare masura de severitatea simptomelor.

Unii copii cu sindrom Bartter necesita tratament minim sau echilibrul lor dintre lichide si electroliti se poate normaliza spontan, fara tratament. Altii pot necesita ingrijiri medicale pe tot parcursul vietii.

• Medicamente

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Pentru a corecta dezechilibrele electrolitice, in general se folosesc suplimentele de sodiu, clorura de potasiu si magneziu. Pentru a trata inflamatia si nivelurile scazute ale prostaglandinelor care favorizeaza urinarea excesiva, se pot prescrie medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), precum ibuprofen, celecoxib si indometacin.

Pacientii necesita insa monitorizare atenta, deoarece AINS pot avea efecte adverse semnificative, precum toxicitate renala si gastrointestinala. Pentru a reduce riscul de ulcer si hemoragie, induse de utilizarea pe termen lung a AINS, se pot prescrie blocanti ai acizilor din stomac (cum ar fi famotidina si cimetidina).

Medicamente care blocheaza schimbul distal de sodiu – potasiu

In functie de electrolitii ale caror niveluri sunt dezechilibrate, unii pacienti pot avea nevoie de diuretice care nu influenteaza nivelul potasiului, cum ar fi spironolactona, eplerenona sau amilorida, frecvent in doze mai mari decat de obicei, pentru a creste excretia de sodiu in urina, dar fara a elimina si potasiul, si pentru a corecta partial hipomagnezemia. Printre pacientii cu hipokaliemie din cauza pierderilor de potasiu, medicamentele care blocheaza schimbul distal de sodiu – potasiu sunt de obicei mai eficiente si mai bine tolerate decat suplimentarea cu potasiu sub forma de monoterapie.

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei

Alte medicamente, cum ar fi antagonistii aldosteronului, blocantii receptorilor angiotensinei II si inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), pot fi necesare pentru a reduce nivelurile de renina si riscul de afectare a rinichilor, putand fi un adjuvant util in caz de sindrom Bartter.

Blocantii receptorilor de angiotensina (BRA) ar trebui sa aiba o eficacitate similara, dar nu au fost suficient studiati la acesti pacienti.

Suplimente de potasiu si magneziu

Majoritatea pacientilor cu sindrom Bartter necesita suplimente orale cu potasiu si magneziu, deoarece terapia cu AINS si medicamente care blocheaza schimbul de sodiu – potasiu din tubul contort distal nu este mereu pe deplin eficienta. Restabilirea concentratiilor normale de potasiu si magneziu seric este insa deseori dificila, din mai multe motive:

1. utilizarea medicamentelor care inhiba schimbul de sodiu – potasiu, cu sau fara un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei la pacientii cu sindrom Bartter, nu va putea induce reversia defectului primar;
2. hipomagnezemia poate contribui la pierderea potasiului prin urina. Cand hipopotasemia si/sau hipomagnezemia sunt urmarea pierderii urinare a potasiului, suplimentarea cu potasiu sau magneziu are eficacitate limitata. Pe masura ce potasiul si/sau magneziul seric scade la pacientul netratat, efectul antikaliuretic al hipopotasemiei si efectul antimagneziuretic al hipomagneziemiei reduc treptat excretia de potasiu si magneziu, pana cand se atinge o noua stare de echilibru, in care aportul si excretia urinara sunt similare si concentratiile de potasiu si magneziu se stabilizeaza la un nivel mai scazut decat normal.
3. cresterea concentratiilor serice in urma administrarii suplimentelor de potasiu si magneziu va reduce stimulul pentru retentia de potasiu si magneziu. Drept urmare, cea mai mare parte a potasiului sau magneziului administrat va fi excretat prin urina. Pentru o crestere substantiala a potasiului sau magneziului seric sunt necesare doze mari, care deseori sunt greu de tolerat (de exemplu, diaree cu magneziu).

Alte interventii

Desi sindromul Bartter afecteaza functia renala, nu influenteaza si structura rinichilor. Insuficienta renala este rara, astfel incat de obicei dializa sau transplantul de rinichi nu sunt necesare.

Transplantul renal a fost efectuat rar la pacientii cu sindrom Bartter care au dezvoltat o afectiune renala in stadiu terminal, ca urmare a bolii renale coexistente, anomaliilor electrolitice, efectelor secundare legate de medicamente si/sau nefrocalcinozei. La doi pacienti cu sindromul Bartter neonatal sever s-au efectuat cu succes nefrectomie bilaterala preventiva si transplant renal.

Transplantul de rinichi poate corecta anomalii severe si, in cazuri rare, a fost efectuat cand pacientii cu sindromul Bartter au dezvoltat insuficienta renala drept complicatie.

Sugarii cu simptome severe, care le pun viata in pericol, pot necesita perfuzii intravenoase. Terapia cu hormoni de crestere ii poate ajuta pe acesti copii sa depaseasca intarzierile de crestere si statura mica. Implanturile cohleare pot fi folosite pentru a trata surditatea asociata cu sindromul Bartter de tip IV.

Pe langa suplimente si hidratare adecvata, acesti copiii pot fi indemnati sa consume alimente bogate in sare si potasiu.

Sindromul Bartter necesita monitorizare si tratament pe tot parcursul vietii. Dozele si tipul suplimentelor si medicamentelor prescrise pot sa se schimbe treptat, in special la copiii in crestere. In lipsa tratamentului, nivelurile de potasiu din sange pot scadea excesiv, ceea ce poate provoca tulburari de ritm cardiac.

Sindromul Bartter – prognostic

Prognosticul persoanelor cu sindrom Bartter este in general favorabil. Daca este bine gestionat, majoritatea pacientilor vor continua sa traiasca o viata normala.

O analiza din 2022 a concluzionat ca diagnosticarea si tratamentul precoce al sindromului Bartter pot preveni consecintele pe termen lung, cum ar fi intarzierea dezvoltarii, depunerea excesiva de calciu in rinichi si boala renala in stadiu terminal.

Rezultatul unui studiu din 2022 care a urmarit persoanele cu sindrom Bartter din 1996 si pana in 2020 a observat rezultate favorabile dupa instituirea tratamentului, care a determinat normalizarea metabolica si recuperarea completa a ritmului dezvoltarii copiilor afectati.

Surse:

https://www.verywellhealth.com/bartter-syndrome-2860757#toc-causes-of-bartter-syndrome

https://kidneycareuk.org/kidney-disease-information/kidney-conditions/bartter-syndrome/

https://www.webmd.com/children/bartter-syndrome-facts

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK442019/#:~:text=Introduction,%2C%20in%20few%20cases%2C%20hypomagnesemia

https://medlineplus.gov/ency/article/000308.htm

https://www.news-medical.net/health/What-is-Bartter-syndrome.aspx

https://www.intechopen.com/chapters/64212