Sindromul Adams-Oliver

Sindromul Adams-Oliver (AOS) este o afectiune genetica deosebit de rara, care se prezinta cu anomalii congenitale ale scalpului si craniului (numite aplasia cutis congenita) si membrelor, in asociere frecventa cu defecte cardiovasculare. Prima descriere a sindromului a fost realizata in 1945 de catre Adams si Oliver, de unde si denumirea de „sindrom Adams-Oliver”, care au putut identifica defecte de aplatis cutis congenita si anomalii ale membrelor la persoane din aceeasi familie. Boala este cauzata de mutatii genetice care afecteaza dezvoltarea vaselor de sange, lucru care duce la ischemie intrauterina, defecte de dezvoltare in timpul acestei perioade.

Ce este sindromul Adams-Oliver?

Sindromul Adams-Oliver este o afectiune egenetica rara care se prezinta caracteristic cu:

• aplazie cutanata congenitala (aplatis cutis congenita): defecte de formare a pielii scalpului, uneori extinse la nivelul osului cranian (in special a celui occipital);
• defecte ale membrelor: hipoplazie digitala (degete scurte), brahidactilite, sindactilie, iar in unele cazuri amputari congenitale;
• malformatii cardiace: defecte septale, hipertensiune pulmonara;
• anomalii vasculare: dilatatii sau malformatii capilare, hemangioame.

Aceasta boala poate aparea sporadic, prin mutatii de novo, sau poate fi mostenita de la parinti, fie pe cale autozomal dominanta, fie pe cale autozomal recesiva, in functie de mutatia genetica care duce la sindrom Adams-Oliver.

Sindrom Adams-Oliver – tipuri

Exista doua forme principale de sindrom Adams-Oliver, clasificate in functie de modul in care afectiunea s-a transmis pe linie ereditara:

Sindrom Adams-Oliver autozomal dominant:

• reprezinta cea mai frecventa forma;
• este asociata cu mutatii in genele ARHGAP31, DLL4, NOTCH1 si RBPJ;
• are un spectru variabil de severitate;
• prin transmitere autozomal dominanta se intelege modelul de transmitere ereditara in care urmasul mosteneste o singura copie a genei mutante.

Sindrom Adams-Oliver autozomal recesiv:

• mai rar intalnit;
• asociat cu mutatii in genele DOCK6 si EOGT;
• copiii cu acest tip de sindrom Adams-Oliver au simptome mai severe, cum ar fi microcefalie, retard neuropsihic;
• prin transmitere autozomal recesiva se intelege modelul de transmitere ereditara in care un urmas mosteneste ambele copii, de la ambii parinti, ale genelor mutante.

Odata ce variantele patogenele legate de acest sindrom au fost identificate la un anumit membru al familiei, asadar acesta este purtator al mutatiei, sunt posibile testarea genetica moleculara in perioada prenatala si testarea genetica preimplantare (in cazul procedurii de fertilizare in vitro).

Sindrom Adams-Oliver – cauze si factori de risc

Cauzele care duc la sindrom Adams-Oliver sunt reprezentate de mutatii genetice care afecteaza angiogeneza (formarea de noi vase de sange) si, de asemenea, formarea normala a acestora, in perioada intrauterina, cand are loc formarea organelor (organogeneza). Drept urmare, se ajunge la ischemie (privarea de oxigen) focalizata, cu precadere la nivelul scalpului si membrelor, insa si la nivelul anumitor organe interne. Principalele gene implicate in patogeneza sunt:

• ARHGAP31: regleaza cresterea celulara si angiogeneza;
• DLL4, NOTCH1: implicate in formarea vaselor de sange;
• DOCK6, EOGT: mutatiile la nivelul acestora duc la tipul autozomal recesiv al sindromului Adams-Oliver, ceea ce afecteaza, pe langa angiogeneza, si dezvoltarea cerebrala.

Principalii factori care cresc riscul de sindrom Adams-Oliver sunt:

• istoricul familial pozitiv de sindrom Adams-Oliver (in special rude de gradul I si II);

• casatoriile consangvine (mai ales pentru forma autozomal recesiva a sindromului).

Mutatiile spontane apar de la sine, cu proportie variabila in randul populatiei generale. Nu sunt cunoscute cauzele care duc la aparitia acestora.

Sindrom Adams-Oliver – simptome si manifestari

Simptomele pe care un nou-nascut cu sindrom Adams-Oliver le poate avea sunt extrem de variabile. Acestea pot varia in severitate de la forme usoare, doar cu leziuni cutanate minore si restranse, pana la forme severe care implica anomalii extinse, multisistemice. Cateva simptome comune pe care nou-nascutii cu sindrom Adams-Oliver le prezinta sunt:

Manifestari cutanate:

• lipsa portiunilor de piele la nivelul scalpului, uneori extinsa pana la nivelul osului cranian, in special in zona occipitala (asa-zisa aplasia cutis congenita, ACC).

Manifestari osteoarticulare:

• hipoplazie digitala, brahidactilie, amputatii congenitale (lipsa unui segment al unui membru sau a membrului intreg);
• nanism, palatoschizis, spina bifida oculta.

Manifestari cardiovasculare:

• defecte septale atriale sau ventriculare, hipertensiune pulmonara, anomalii vasculare, dar si hemangioame, microsangerari cerebrale (care pot imita microcalcificarile intracerebrale);
• tetralogia Fallot, complexul Shone.

Manifestari neurologice:

• retard neuropsihic;
• microcefalie, displazie corticala, hemoragie cerebrala;
• hemiplegie spastica sau diplegie;
• dislexie;
• tulburari din spectrul autismului;
• convulsii.

Manifestari oculare:

• microftalmie (ochi de dimensiuni reduse);
• cataracta;
• pliuri retiniene;
• hipoplazia sau atrofia nervului optic;
• esotropia (o forma a strabismului).

Dupa cum s-a mentionat, nou-nascutii cu sindrom Adams-Oliver au simptome foarte variabile, iar in unele cazuri pot sa lipseasca semnele patognomice, cum ar fi aplasia cutis congenita, ale bolii. Mai pot fi observate si anomalii renale, desi rar, care constau in rinichi mici, hidronefroza, anomalii ale retelei vasculare renale.

Sindrom Adams-Oliver – protocol de diagnostic

Diagnosticul de sindrom Adams-Oliver este, in principal, unul clinic. Deseori, diagnosticul este pus chiar in perioada prenatala, in urma investigatiilor prin ecografia de morfologie fetala, care confirma dezvoltarea anormala a membrelor. Diagnosticul de certitudine poate fi pus si ulterior, prin teste genetice (analiza mutatiilor ARHGAP31, DLL4, NOTCH1, RBPJ, DOCK6). Analiza mutatiilor genetice care duc la sindrom Adams-Oliver poate fi facuta si prenatal, prin proceduri de diagnostic prenatal – amniocenteza sau biopsia vilozitatilor coriale (chiar daca sunt metode mai invazive de diagnostic, au o rata ridicata de acuratete).

Tratament sindrom Adams-Oliver

Nu exista tratament curativ pentru persoanele cu sindrom Adams-Oliver. Asadar, alternativele terapeutice au in vedere gestionarea simptomelor si prevenirea posibilelor complicatii.

Tratamentul malformatiilor cutanate:

• leziunile mici pot fi acoperite cu pansamente hidrocoloidale;
• leziunile extinse necesita grefe de piele pentru a preveni infectiile.

Tratamentul malformatiilor membrelor:

• proteze sau orteze pentru pacientii cu amputatii congenitale;
• interventii chirurgicale corective pentru sindactilie sau brahidactilie severa.

Tratamentul malformatiilor cardiace:

• corectarea chirurgicala a defectelor septale ventriculare sau atriale;
• tratamentul hipertensiv pentru hipertensiunea pulmonara.

In multe cazuri, persoanele cu sindrom Adams-Oliver au nevoie si de kinetoterapie pentru a se corecta anomaliile posturale (scolioza este destul de frecventa), precum si de logopedie sau de terapie ocupationala, in cazul in care afectiunea se asociaza si cu retardul neuropsihic.

Care este prognosticul si speranta de viata in sindromul Adams-Oliver?

In general, prognosticul nou-nascutilor cu sindrom Adams-Oliver este unul destul de bun. Spre exemplu, acesta nu scade speranta de viata. Totusi, este de asteptat ca acestia sa aiba o calitate a vietii mai redusa, din cauza numeroaselor afectiuni asociate si riscului acestora. De asemenea, nou-nascutii cu sindrom Adams-Oliver si afectare extinsa a scalpului si craniului au un risc mai mare de a dezvolta hemoragie intracerebrala si meningita, care pot duce la dizabilitati extinse.

Nou-nascutii cu sindrom Adams-Oliver in forme usoare (leziuni cutanate izolate, fara afectare cardiaca majora) au un prognostic bun si o speranta de viata normala. Pe de alta parte, cei care au defecte cardiace severe, au un risc crescut de insuficienta cardiaca si complicatii pulmonare. Factorii care influenteaza prognosticul diagnosticului de sindrom Adams-Oliver sunt: tipul dat de mutatie genetica (formele autozomal recesive sunt mult mai severe decat cele dominante) si severitatea anomaliilor cardiace. Prezenta retardului neuropsihic este tot un factor negativ cand vine vorba de prognosticul asociat sindromului.

Sindrom Adams-Oliver – complicatii si riscuri asociate

Nou-nascutii cu sindrom Adams-Oliver prezinta un risc crescut de complicatii. Dintre acestea, cateva dintre cele mai comune sunt:

• infectii ale scalpului, in cazul defectelor cutanate extinse, care, la randul lor, se pot prezenta cu diferite complicatii (in special meningita);
• tulburari de mers, mai ales la copiii cu hipoplazie severa a membrelor inferioare;
• insuficienta cardiaca, secundara malformatiilor congenitale asociate;
• retard neuropsihic, dificultati de achizitie a anumitor deprinderi odata cu inaintarea in varsta si, astfel, scaderea generala a calitatii vietii;
• hemoragie intracerebrala, tromboza si, in unele cazuri, chiar deces.

Desi nou-nascutii cu sindrom Adams-Oliver cu forma usoara au de obicei o viata normala, cei cu anomalii cardiace severa necesita monitorizare continua si tratament specializat pentru a se preveni complicatiile asociate.

Surse:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK355754/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535403/

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajmg.a.37889

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9773924/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5494440/