Sindrom Alport: cauze, simptome, tratament

Prin sindrom Alport se intelege o afectiune genetica rara, care afecteaza mai multe structuri, de exemplu membrana bazala a rinichilor, urechii interne si ochilor. Sindromul Alport este de fapt una dintre principalele cauze de insuficienta renala ereditara. Tabloul simptomatologic asociat cu sindrom Alport este foarte variabil – o combinatie de nefropatie progresiva, hipoacuzie (care poate evolua spre surditate) si anomalii oculare (care pot evolua spre orbire permanenta). Dupa modelul de mostenire, exista mai multe forme ale bolii. Totusi, s-a observat ca barbatii sunt cu mult mai predispusi decat femeile sa dezvolte sindromul Alport si forme severe ale acestuia.

Sindrom Alport – cauze si factori de risc

Sindromul Alport este o afectiune genetica cauzata de mutatii ale genelor care codifica lanturile de colagen de tip IV, o componenta structurala esentiala a membranei bazale cohleare, oculare si glomerulare. Aceste mutatii duc la o structura anormala a colagenului si, implicit, vor afecta integritatea structurala a organelor mentionate. Membrana bazala glomerulara este o structura responsabila de filtrarea sangelui si mentinerea unei bariere eficiente. La persoanele cu sindrom Alport, defectul structural ale colagenului de tip IV determina subtirea si fragmentarea acestei membrane, cu pierderea progresiva a functiei de filtrare si, in timp, insuficienta renala cronica.

La nivelul urechii interne, aceleasi mutatii provoaca deteriorarea cohleei, iar progresiv se poate ajunge la pierderea auzului. In ochi, anomaliile de colagen afecteaza cristalinul si retina. Dupa cum s-a mentionat, cauzele care duc la sindrom Alport sunt de natura genetica – mutatii in gene precum COL4A3, COL4A4, COL4A5 care codifica lanturile alfa ale colagenului de tip IV. De altfel, in functie de tipul mutatiei si mecanismul aparitiei, exista mai multe tipuri clinice:

Forma X-linkata (XLAS)

• Este cea mai frecventa forma de sindrom Alport (aproximativ 80% din cazuri);
• Este cauzata de mutatii in gena COL4A5 de pe cromozomul X;
• Afecteaza mai sever si mai des barbatii, intrucat acestia au o singura copie a cromozomului X (XY, spre deosebire de femei care au XX).

Forma autozomal recesiva (ARAS)

• Reprezinta aproximativ 15% din cazurile de sindrom Alport;
• Este cauzata de mutatii in genele COL4A3 sau COL4A4;
• Manifestarile sunt similare cu forma X-linkata de sindrom Alport la barbati.

Forma autozomal dominanta (ADAS)

• Este mai rara (5% din cazuri);
• Determinata de mutatii in genele COL4A3 sau COL4A4;
• Evolutia clinica este mai putin severa decat in formele recesive.

Antecedentele familiale de insuficienta renala, hematurie sau hipoacuzie sau probleme oculare (fara o cauza anterior identificata) sunt indicii importante pentru stabilirea eventualului risc de sindrom Alport (sau diagnosticarea ulterioara a acestuia). In formele X-linkate ale sindromului, barbatii au un risc mai mare de insuficienta renala terminala (IRT) chiar de la varste fragede si, de asemenea, au in general un risc mult mai mare de a dezvolta sindrom Alport. Femeile, dupa cum s-a mentionat, sunt de obicei purtatoare ale genei mutante, deseori asimptomatice pana la o anumita varsta (15-30% dezvolta insuficienta pana la varsta de 60 de ani si hipoacuzie).

Sindrom Alport – simptome si manifestari clinice

Persoanele cu sindrom Alport prezinta simptome renale, auditive si oculare, deoarece colagenul de tip IV este o componenta esentiala a membranei bazale a diferitelor structuri care formeaza aceste organe.

Manifestari renale

• Hematuria microscopica (sange in urina) este primul semn clinic in caz de sindrom Alport, apare inca din copilarie;
• Proteinuria (proteine in urina) se dezvolta pe masura ce boala avanseaza si indica un proces progresiv de deteriorare a membranei bazale glomerulare. In general, este absenta in timpul copilariei, dar se dezvolta in cele din urma la barbati cu XLAS si femei si barbati cu ARAS;
• Hipertensiune arteriala (in a doua decada de viata);
• Edemul si sindromul nefrotic apare la aproximativ 35% dintre tinerii cu sindrom Alport;
• Insuficienta renala cronica apare de obicei in adolescenta sau la tinerii adulti, mai ales daca este vorba despre formele severe;
• Majoritatea barbatilor cu sindrom Alport (forma X-linkata) ajung la insuficienta renala de stadiu terminal (IRT) inainte de varsta de 40 de ani.

Manifestari auditive

• Hipoacuzie neurosenzoriala bilaterala (un simptom obisnuit, dar nu universal valabil in caz de sindrom Alport);
• Afecteaza auzul de frecventa inalta si este mai severa in formele X-linkate sau autozomal recesive;
• Debuteaza la sfarsitul copilariei sau inceputul adolescentei, inainte de debutul insuficientei renale;
• Pe masura ce pierderea auzului progreseaza, este necesara purtarea aparatului auditiv;
• Pierderea auzului este intotdeauna asociata cu afectarea renala in caz de sindrom Alport;
• Aproximativ 50% dintre persoanele de sex masculin cu XLAS au deficienta de auz pana la varsta de 25 de ani, iar aproximativ 90% isi pierd auzul pana la varsta de 40 de ani.

Manifestari oculare

• Anomalii ale cristalinului, cum ar fi lenticonul anterior (protruzia cristalinului). Simptomul este caracteristic sindromului Alport si apare la aproximativ 25% dintre barbatii cu sindrom Alport X-linkat (XLAS);
• Distrofia membranei descemetiene duce la keratoconus sau modificari corneene;
• Retinopatia Alport, care se prezinta cu puncte si flecuri galbene in zona maculara. Apare la aproximativ 85% dintre barbatii cu XLAS, rareori este observata in copilarie.

Manifestari extraclinice mai rare

• Leiomiomatoza difuza a arborelui traheobronsic si esofagului se observa relativ rar. De cele mai multe ori, devine simptomatica la sfarsitul copilariei: disfagie, varsaturi postprandiale, bronsita recurenta, dureri substernale sau epigastrice, dispnee, stridor inspirator, tuse. Este confirmata prin tomografie computerizata sau imagistica cu rezonanta magnetica nucleara.

Tratament sindrom Alport

Nu exista tratament curativ pentru sindrom Alport, dar interventiile terapeutice actuale au rolul de a incetini progresia bolii si de a imbunatati calitatea vietii pacientilor afectati.

Terapia medicala

Presupune administrarea de blocante ale sistemului sistemului renina-angiotensina-aldosteron (RAAS). Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) cu blocantele receptorilor de angiotensina II (BRA) reprezinta terapii de prima linie, care reduc proteinuria si intarzie, intr-o masura, progresia insuficientei renale in caz de sindrom Alport. Medicatia nefroprotectoare, de asemenea, include antihipertensive pentru controlul tensiunii arteriale si diferite suplimente si medicamente care reduc stresul oxidativ.

Managementul insuficientei renale

In acest stadiu, poate fi necesara dializa sau transplantul de rinichi. Recidiva bolii in cazul unui transplant este rara, dar pot aparea anticorpi anti-colagen IV.

Managementul tulburarilor auditive si oculare

Purtarea protezelor auditive ajuta persoanele cu sindrom Alport si hipoacuzie neurosenzoriala moderata pana la severa. Interventiile chirurgicale pentru lenticonus sau retinopatie pot ajuta, de asemenea, la imbunatatirea functiei vizuale.

Perspective de viitor

Terapia genica, aflata inca in stadii incipiente de fundamentare, are potentialul de a corecta, in contextul mutatiilor genetice, genele afectate. Administrarea de colagen sintetic se dezvolta ca o forma de terapie experimentala pentru sustinerea membranei bazale afectate la persoanele cu sindrom Alport.

Sindrom Alport – complicatii si riscuri asociate

Sindromul Alport afecteaza mai multe sisteme de organe. Principalele complicatii asociate sunt urmatoarele:

• Boala renala in stadiu terminal (care ridica necesitatea vitala de dializa periodica sau, daca exista disponibilitate, transplant renal);
• Diminuarea si pierderea progresiva a auzului, pana la surditate;
• Probleme de vedere;
• Leiomiomatoza: cresterea excesiva a muschilor netezi in tractul respirator, gastrointestinal;
• Anevrisme ale aortei toracice si abdominale;
• Intarzieri de crestere si dezvoltare, retard mintal.

Surse:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470419/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10649250/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7568086/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10131117/

https://www.kidney.org/kidney-topics/alport-syndrome

https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/alport-syndrome