Sindromul Zollinger-Ellison: simptome, diagnostic si tratament

Sindromul Zollinger-Ellison (ZES) este o afectiune rara, caracterizata prin hipersecretia de acid gastric secundara prezentei unei tumori secretoare de gastrina, denumita gastrinom. Primul caz de sindrom Zollinger-Ellison a fost descris in 1955 de catre doi chirurgi – Robert M. Zollinger si Edwin H. Ellison –, care au dat si denumirea acestei afectiuni. Cazurile descrise de catre cei doi evidentiau prezenta ulceratiilor in zona superioara a jejunului, cu productie in exces de acid gastric, care nu raspundeau la tratament (nici macar la gastrectomie). S-a dovedit, pana la urma, ca este vorba despre o tumora de cap de pancreas, facandu-se legatura cu tumorile secretoare.

Ce este sindromul Zollinger-Ellison?

Prin sindrom Zollinger-Ellison se intelege o forma de tumora neuroendocrina gastrica (GNET), adica un neoplasm care se dezvolta din celulele asemanatoare enterocromafinei care se gasesc in mucoasa gastrica. Acest tip de tumori reprezinta mai putin de 1% din neoplasmele de natura gastrica. Clinic, se pot diferentia trei tipuri principale de GNET: tip 1, tip 2 si tip 3. GNET-urile de tip 1, cele mai frecvente tipuri, apar din cauza gastritei atrofice cronice si hipergastrinemiei, adica cresterii cronice a nivelului de gastrina si GNET-urile de tip 3 sunt asociate cu sindromul Zollinger-Ellison, neoplazia endocrina multipla tip 1 (MEN1) determinate de hipergastrinemie.

In schimb, GNET-urile de tip 3 sunt sporadice, independente de gastrina si mai agresive, uzual prezentandu-se ca tumori solitare, mari, cu un risc major de metastazare. Sindromul Zollinger-Elison este cauzat de prezenta unuia sau mai multor gastrinoame – tumori neuroendocrine care se localizeaza predominant la nivelul pancreasului sau duodenului. Tumora este secretoare, iar acest lucru inseamna ca secreta gastrina in exces, un hormon care stimuleaza secretia acidului gastric de catre celulele parietale ale stomacului. Prin urmare, persoanele cu sindrom Zollinger-Ellison prezinta ulcere peptice recurente, esofagita severa, diaree secretorie si alte simptome.

Tipuri de tumori gastrice neuroendocrine

Dupa cum s-a mentionat, pe langa sindrom Zollinger-Ellison, exista si alte tipuri de tumori:

• de tip I: se dezvolta in contextul gastritei atrofice cronice (in special gastrita autoimuna) cu aclorhidrie si hipergastrinemie ulterioara, prezentandu-se cu tumori neuroendocrine mici si bine diferentiate, cu crestere lenta si potential malign redus;
• de tip II: sindrom Zollinger-Ellison si neoplazia endocrina multipla de tip 1 (MEN1), cazuri in care gastrinoamele se gasesc in pancreas/duoden, produc gastrina in exces, avand si risc mai mare de progresie spre malignitate invaziva si o capacitate mai mare de proliferare;
• de tip III: spre deosebire de sindrom Zollinger-Ellison, acestea sunt tumori sporadice, care sunt independente de gastrina, apar de novo din celulele asemanatoare enterocromafinei si fara hiperplazie prealabilam au comportament agresiv si implica alterari genetice ale cailor oncogene cheie, cum ar fi TP53, RB1 si MEN1.

Sindrom Zollinger-Ellison – cauze si factori de risc

Cauzele care duc la sindrom Zollinger-Ellison sunt in stransa legatura cu predispozitia genetica in dezvoltarea gastrinomului. Dupa cum deja s-a mentionat, GNET-urile de tip 2 se dezvolta in asociere cu acest sindrom, adesea in contextul unei afectiuni numite neoplazia endocrina de tip 1 multipla (MEN1). In aceste cazuri, productia excesiva de gastrina din gastrinom va avea drept rezultat proliferarea celulelor asemanatoare enterocromafinei si formarea tumorii. S-a observat ca barbatii (fara a se cunoaste cauzele) sunt mult mai predispusi sa dezvolte sindrom Zollinger-Ellison, in special cei cu varsta intre 30-50 de ani, desi cei mai multi au predispozitie genetica.

Diagnosticul de sindrom Zollinger-Ellison descrie prezenta tumorilor neuroendocrine care pot secreta gastrina (gastrinoame), localizate predominant in pancreas, duoden sau, desi mai rar, in alte zone ale tractului digestiv. Neoplazia endocrina multipla de tip 1 (MEN1) este o afectiune genetica autozomal dominanta caracterizata prin prezenta tumorilor multiple endocrine care se pot localiza la nivel hipofizar, paratiroidian, pancreatic, corticosuprarenal. Astfel, cei mai multi dintre pacientii cu sindrom Zollinger-Ellison prezinta mutatii la nivelul genei MEN1. Daca un unul dintre parinti prezinta MEN1, este probabil ca urmasii sai sa mosteneasca aceeasi boala.

Sindrom Zollinger-Ellison – simptome si manifestari

Persoanele cu sindrom Zollinger-Ellison prezinta simptome care apar din cauza hipersecretiei de acid gastric si, in unele cazuri, fenomenului mecanic pe care tumora il manifesta. Majoritatea persoanelor cu sindrom Zollinger-Ellison prezinta urmatoarele simptome:

• ulcer peptic sever si recurent, care afecteaza stomacul si duodenul, rezistent la alternativele standard de tratament;
• durere epigastrica sub forma de arsura sau disconfort sever, similara cu cea din ulcer peptic;
• reflux gastroesofagian sever, care poate determina esofagita eroziva si complicatii precum stenoza esofagiana;
• diaree secretorie, din cauza hipersecretiei acide;
• steatoree, din cauza inactivarii enzimelor pancreatice de catre acidul gastric in exces;
• hematemeza si melena (hemoragii digestive cauzate de ulceratiile severe).

Simptomele pe care persoanele cu sidnrom Zollinger-Ellison le prezinta seamana fidel cu cele ale altor patologii digestive, cu mar fi boala de reflux gastroesofagian sau ulcerul peptic. Exista cazuri in care, spre exemplu, unicul simptom a fost diareea secretorie.

Diagnosticul de sindrom Zollinger-Ellison

Diagnosticul de sindrom Zollinger-Ellison necesita o abordare complexa, deoarece simptomele nu sunt relevante in contextul clinic. Se mizeaza, astfel, pe teste biochimice si imagistice.

Teste biochimice

• determinarea gastrinemiei (concentratia de gastrina): nivelul seric al gastrinei >1000 pg/mL in absenta hipoclorhidriei sugereaza sindrom Zollinger-Ellison;
• testul de stimulare cu secretina: cresterea gastrinemiei >200 pg/mL dupa administrarea de secretina ridica suspiciunea sindromului.

Investigatii imagistice

• endoscopie digestiva superioara: evidentiaza ulcere atipice si hipertrofia pliurilor gastrice;
• CT si RMN: pentru localizarea gastrinoamelor;
• scintigrafie cu octreotid marcat cu indiu-111: pentru detectarea tumorilor neuroendocrine.
• ecoendoscopia: utila pentru identificarea tumorilor mici la nivel duodenal sau pancreatic.

De obicei, un pacient cu sindrom Zollinger-Ellison se prezinta cu gastrina crescuta. Cresteri de peste >1000 pg/mL ale valorii gastrinemiei bazale, cu hiperaciditate gastrica, stabileste de cele mai multe ori diagnosticul de certitudine pentru sindrom Zollinger-Ellison.

Tratament sindrom Zollinger-Ellison

Tumorile neuroendocrine gastrice de tip 2 au un potential malign mai mare decat cele de tip 1, dar mai mic decat cele de tip 3. Totusi, in majoritatea cazurilor prezinta un curs relativ indolent. Managementul sindromului presupune urmatoarele:

Tratament farmacologic

• inhibitori ai pompei de protoni (IPP): omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, dar se mizeaza pe terapia in doze mari, pentru a controla hipersecretia acida si preveni complicatiile (boala ulcerului peptic, in special);
• analogii de somatostatina (octreotid, lanreotid): inhiba secretia gastrinei si ar putea reduce dimensiunea gastrinoamelor;
• blocanti H2 (ranitidina, famotidina): folositi uneori drept terapie adjuvanta.

Rezectie endoscopica sau chirurgicala

• pentru tumori mici (<2 cm), localizate, deseori se intervine cu abord endoscopic;
• pancreatoduodenectomia (procedura Whipple): in cazuri selectionate, pentru tumorile care se localizeaza in capul pancreasului;
• in prezenta afectarii ganglionare sau a metastazelor la distanta (cum ar fi cele hepatice), pot fi utile procedurile precum rezectia hepatica, terapii ablative (embolizare, radiofrecventa).

Terapie sistemica pentru formele metastatice

• chimioterapie cu streptozotocina, 5-fluorouracil;
• terapie cu analogi de somatostatina;
• terapie moleculara (everolimus, sunitinib) pentru tumorile avansate.

Avand in vedere riscul de sindrom Zollinger-Ellison extins si tumori neuroendocrine asociate, spre exemplu adenoame paratiroidiene si hipofizare, tratamentul trebuie individualizat pentru fiecare pacient in parte si gestionat intr-un cadru multidisciplinar.

Sindrom Zollinger-Ellison – prognostic si speranta de viata

GNET-urile de tip 2 au un potential malign usor mai mare decat tumorile de tip 1, dar mai mic decat tumorile de tip 3. Exista o rata de metastazare estimata la 10-30%. Cu toate acestea, daca sindromul Zollinger-Ellison si neoplazia endocrina multipla de tip 1 (MEN1) se gestioneaza in mod corespunzator, in conformitatea tratamentului, prognosticul ramane favorabil. In schimb, deseori mortalitatea in sindrom Zollinger-Ellison se asociaza complicatiilor legate de patologia subiacenta – MEN1 –, mai degraba decat a fi vorba despre prezenta in sine a tumorii. In cazul in care sunt prezente deja metastaze hepatice, speranta de viata este mult mai redusa (5-10 ani).

Sindrom Zollinger-Ellison – complicatii si riscuri asociate

Persoanele cu sindrom Zollinger-Ellison, pe langa riscul de malignizare, prezinta si riscul de a dezvolta anemie pernicioasa din cauza gastritei atrofice cronice si deficitului de vitamina B12, cu simptome neurologice asociate. Complicatiile functionale apar in sindrom Zollinger-Ellison atunci cand productia excesiva de gastrina duce la boala severa de reflux gastroesofagian, ulcer perforat, hemoragie digestiva superioara, stenoze duodenale, malnutritie, precum si sindroame specifice de malabsorbtie. In unele cazuri, GNET-urile functionale pot secreta serotonina, insa si alte amine bioactive, cu diaree, respiratie suieratoare, fibroza a valvei cardiace drepte.

Surse:

https://academic.oup.com/oncolo/article/19/1/44/6399998

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537344/

https://www.niddk.nih.gov/health-information/digestive-diseases/zollinger-ellison-syndrome

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441842/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8475006/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3903066/