Drepanocitoza – cauze, manifestari, tratament si complicatii

Drepanocitoza (numita si anemie falciforma sau siclemie) reprezinta o tulburare ereditara, care se transmite pe cale autozomal recesiva, si care defineste forma anormala a hematiilor. In mod normal, hematiile au forma de disc biconcav, ceea ce le permite atat sa fie transportate eficient prin fluxul sangvin, cat si sa se incarce la randament maxim cu oxigen. In siclemie, hematiile au forma de secera, de unde si denumirea (cuvantul sickle se traduce prin secera). Drept urmare, este afectata atat flexibilitatea lor si capacitatea de a inainta de-a lungul vaselor, cat si principala functie a eritrocitelor, si anume aceea de a transporta oxigenul catre tesuturile organismului.

Drepanocitoza reprezinta, de fapt, o hemoglobinopatie, afectand solubilitatea hemoglobinei. In esenta, exista si alte patologii care pot aparea la nivelul eritrocitelor, schimbandu-le forma, cum ar fi membranopatiile (sferocitoza, eliptocitoza, stomatocitoza). In cazul siclemiei, insasi forma alterata a hemoglobinei dicteaza forma de secera a eritrocitului. Patologia se datoreaza mutatiei genetice aparute in gena hemoglobinei, care poate lua diferite forme. Sub denumirea specifica de „siclemie” pot fi reunite la multe hemoglobinopatii, pe langa drepanocitoza, cum ar fi cazul hemoglobinopatiei tip SC, β-talasemia cu celule falciforme. Toate implica mutatii genetice.

Drepanocitoza – informatii generale

Drepanocitoza este o afectiune hematologica ereditara, raspandita la nivel global, insa care s-a observat ca afecteaza in special populatiile cu origini ancestrale in regiuni in care malaria a fost sau inca este endemica (Africa Subsahariana, Orientul Mijlociu, diferite teritorii ale Indiei, ale Asiei de Sud-Est). Aceste regiuni prezinta o incidenta mai mare a afectiunii ca urmare a faptului ca a fost observat faptul ca drepanocitoza are efect protector impotriva malariei. Date de natura epidemiologica indica faptul ca peste 70% dintre cazurile de drepanocitoza sunt in Africa, si 1 din 365 de nou-nascuti, in special de origine africana, vor prezenta cu simptome asociate bolii.

Drepanocitoza se grefeaza pe fondul unei mutatii in lantul β-globinei, a carui structura formata din aminoacizi este alterata intr-o singura pozitie: acidul glutamic din pozitia 6 este inlocuit de aminoacidul valina. Prin asocierea celor 2 lanturi de α-globina cu 2 lanturi de β-globina rezulta hemoglobina normala, care isi poate indeplini functiile fiziologice. Insa, prin asocierea celor 2 lanturi mutante de β-globina cu lanturile de α-globina, rezulta asa-numita „hemoglobina S”, in forma de secera, care denatureaza forma normala a hematiilor, scazandu-le atat elasticitatea, capacitatea de a inainta de-a lungul vaselor sanguine, cat si capacitatea de a inmagazina oxigen.

Drepanocitoza – cauze si factori de risc

Hemoglobina este principala proteina din componenta eritrocitelor. Aceasta este formata din 4 lanturi de globina, 2 lanturi de α-globina (gene localizate pe cromozomul 16) si 2 lanturi de β-globina (gene localizate pe cromozomul 11). Drepanocitoza apare atunci cand lanturile asociate de β-globina sufera mutatii punctiforme, care schimba un singur aminoacid din structura: acidul glutamic → valina, rezultand hemoglobina anormala de tip S. Mutatia implica substitutia unei singure nucleotide, adenina fiind inlocuita de timina (A → T), ceea ce va determina biosinteza unui alt aminoacid, afectand structura si functia hemoglobinei, care ulterior polimerizeaza.

Drepanocitoza se transmite pe cale mendeliana si este mostenita autozomal recesiv. De obicei, parintii sunt neafectati, dar purtatori, iar pentru ca un nou-nascut sa aiba drepanocitoza, necesar este sa mosteneasca 2 copii mutante, de la fiecare parinte. In cazul in care nou-nascutul prezinta o singura gena mutanta, insa si una normala, nu va fi afectat de drepanocitoza. Totusi, va purta gena mutanta, iar asta inseamna ca exista posibilitatea sa o transmita ulterior descendentilor. In populatiile in care malaria a fost sau este endemica, presiunea evolutiva a facut in asa fel incat, chiar daca persoanele cu siclemie sa nu fie imune la malarie, sa aiba simptome mult reduse.

Drepanocitoza – simptome si manifestari clinice

Drepanocitoza se prezinta clinic printr-un tablou simptomatologic extins, care poate varia atat in intensitate, cat si in prezentare, intre persoanele afectate. Simptomele asociate apar ca urmare a structurii anormale a eritrocitelor si complicatiilor datorate acestei structuri. Totusi, simptome relativ comune in randul persoanelor cu drepanocitoza sunt urmatoarele:

• Crizele de durere (asa-numitele crize vaso-ocluzive): hematiile cu forma alterata pot agrega si, drept urmare, blocheaza circulatia la nivelul vaselor mici, facand ca perfuzarea cu oxigen sa fie deficitara (ischemie), iar in timp duce la dureri exacerbate si risc de AVC ischemic si infarct splenic, hipertensiune pulmonara, pneumonie, nefropatie si insuficienta renala, insa si osteonecroza avasculara, inflamatie tisulara, ischemie musculara;
• Anemie: drepanocitoza provoaca anemie hemolitica cronica, care se poate prezenta cu mai multe simptome (oboseala, dispnee, tahicardie, paloare, letargie, dispnee, extremitati reci);
• Infectii frecvente si recurente: persoanele cu drepanocitoza sunt mult mai predispuse la un proces infectios, din cauza aspleniei functionale si afectarii imunitatii (pneumonia, infectia urinara sunt cateva dintre cele mai frecvente, infectii pneumococice si meningococice);
• Sindromul toracic acut: este o complicatie severa in caz de drepanocitoza, care se manifesta prin durere in piept, febra, tuse, dificultati de respiratie, adesea cauzat de infarctul pulmonar sau embolia grasa;
• Intarzierea cresterii si dezvoltarii este frecventa la copiii cu drepanocitoza;
• Leziuni ale organelor, ajungandu-se la asplenie functionala, disfunctie renala si retinopatie, necroza osoasa avasculara, afectarea muschilor.

Durata de viata normala a eritrocitelor este de aproximativ 120 de zile. In caz de drepanocitoza, ca urmare a alterarii morfo-functionale, acestea sunt distruse la nivelul splinei cu o rata superior mai mare, si au o speranta medie de viata de 15-20 de zile. La sugari, drepanocitoza se prezinta cu episoade recurente de durere severa, fara etiologie evidenta, umflarea dureroasa spontana a mainilor si picioarelor, paloare, icter, meningita pneumococica. AVC-ul, in special la copii, este deosebit de rar, dar drepanocitoza creste semnificativ riscul acestui eveniment cerebrovascular. Hematuria, prezenta de sange in urina, este un alt simptom al acestei afectiuni.

Drepanocitoza – tratament

Drepanocitoza este o afectiune deosebit de complexa, motiv pentru care tratamentul nu doar ca trebuie individualizat, dar necesita colaborarea unei echipe extinse de specialisti. Protocolul de tratament vizeaza nu doar ameliorarea simptomelor, ci si prevenirea complicatiilor. Exista chiar si alternative viabile de tratament, cum ar fi transplantul cu celule stem din maduva osoasa. In esenta, tratamentul pentru anemia falciforma presupune urmatoarele:

• Managementul complicatiilor acute si cronice (abordare multidisciplinara);
• Transfuzii periodice de sange;
• Transplantul de maduva osoasa: unicul remediu cunoscut, insa este necesar ca pacientul sa fie HLA-specific, adica sa fie compatibil pentru ca un astfel de tratament sa aiba succes. In mod ideal, o ruda apropiata (alogena) ar putea fi donatorul de maduva osoasa;
• Unele terapii genice in curs de dezvoltare ar putea modifica ex vivo celulele stem, care mai apoi ar fi transplantate inapoi in pacient dupa ce chimioterapia elimina celulele modificate;
• CRISPR-Cas9: editarea specifica a genomului, in vederea corectarii mutatiei genetice, insa aceasta forma terapeutica este inca discutata sub aspect atat practic, cat si etic.

In anul 2023, au fost aprobate pentru tratamentul siclemiei 2 alternative de terapie genica, care poarta denumirea de exagamglogene autotemcel si lovotibeglogene autotemcel. Totusi, inca nu exista suficient de multe date privitoare la aceste alternative terapeutice pentru drepanocitoza.

Drepanocitoza – complicatii si riscuri asociate

Drepanocitoza este o patologie deosebit de complexa si, drept urmare, poate duce la numeroase complicatii. Conform unui studiu efectuat intre anii 1978-188, s-a raportat faptul, la persoanele cu drepanocitoza, varsta medie de deces este de 42 de ani (la barbati) si 48 de ani (la femei). In schimb, ca urmare a noilor alternative terapeutice, persoanele pot trai chiar mai mult de 50 ani.

Complicatii acute in drepanocitoza

• Sindromul toracic acut;
• Crize de sechestrare (splenica sau hepatica);
• Embolie grasa;
• Infarct osos (necroza avasculara);
• Coagulopatii (AVC, infarct miocardic, tromboza venoasa);
• Oftalmopatie (hemoragie vitroasa, dezlipire de retina, ocluzia arterei/venei retiniene);
• Crize aplastice;
• Necroza papilara.

Complicatii cronice in drepanocitoza

• Intarzierea cresterii si dezvoltarii;
• Afectare cardiovasculara (cardiomegalie, cardiomiopatie, hipertrofie ventriculara stanga si aritmii, insuficienta cardiaca congestiva);
• Afectare pulmonara (edem pulmonar, hipertensiune pulmonara);
• Afectare hepatobiliara (hepatomegalie, colestaza intrahepatica, colelitiaza, hepatita virala);
• Complicatii splenice (splenomegalie, asplenie, hiposplenie);
• Afectare renala: insuficienta renala acuta si cronica, pielonefrita, carcinom medular renal;
• Afectare musculo-scheletica: modificari degenerative, artrita septica, osteomielita, precum si osteonecroza, osteopenie sau osteoporoza;
• Afectare neurologica: anevrism, retard mintal;
• Afectare endocrina: hipogonadism primar, hipopituitarism, insuficienta hipotalamica;
• Sindroame de supraincarcare cu fier (transfuzii repetate, hemoliza cronica).

Surse:

https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/sickle-cell-disease

https://www.omim.org/entry/603903

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10519513/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1377/

https://www.sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/sickle-cell

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482164/