Boala Whipple: privire de ansamblu asupra unei afectiuni rare si complexe

In anul 1907, doctorul George Hoyt Whipple a descris, pentru prima data, boala Whipple, dupa cazul unui barbat de 36 de ani care s-a prezentat cu malabsorbtie asociata cu limfadenopatie la nivel mezenteric, artralgii si pigmentare a pielii.

Pe atunci nu se cunosteau cauzele, dar Whipple a emis ipoteza ca ar fi vorba despre un agent infectios. Abia in anul 1992 s-a descoperit faptul ca, intr-adevar, boala Whipple este cauzata de o infectie bacteriana. Tropheryma whippeli, care este o bacterie gram-pozitiva, cauzeaza aceasta boala infectioasa sistemica, care inca ramane o entitate clinica relativ obscura, cu manifestari care se extind la nivelul intregului organism.

La nivelul global, boala Whipple este o afectiune deosebit de rara, iar majoritatea cazurilor au fost raportate in America de Nord si Europa. Incidenta generala a bolii este de aproximativ trei cazuri la fiecare trei milioane de indivizi. Este mult mai frecventa in randul barbatilor, raportul fiind de 4:1. Boala Whipple incepe sa se manifeste in jurul varstei de 55 de ani. Bacteria a fost izolata din sol, ceea ce explica prevalenta mult mai ridicata in randul fermierilor. Totusi, foarte putine lucruri se cunosc despre Tropheryma whippeli, agentul etiologic al bolii. Acest lucru se datoreaza faptului ca boala Whipple, in esenta, este deosebit de rara, desi poate fi chiar fatala.

Boala Whipple - cauze si factori de risc

Boala Whipple este o afectiune infectioasa, cauzata de infectia cu Tropheryma whipplei. Poate fi izolata din apele reziduale din comunitatile rurale, iar principala cale de transmitere este atat prin contact fecalo-oral, cat si prin saliva. Prevalenta infectiei este relativ mai mare la persoane care lucreaza in canalizari sau in ferme, cu igiena deficitara. De altfel, exista persoane care desi sunt purtatoare ale bacteriei, nu prezinta simptome. Tropheryma whipplei a fost izolat din mai multe locuri, cum ar fi duoden, scaun, placa dentara si saliva persoanelor sanatoase. A mai fost observat ca peste 30% dintre persoanele cu boala Whipple prezinta si haplotipul HLA-B27.

Tropheryma whipplei este o bacterie patogena cu o rata de crestere foarte lenta. S-a estimat ca ar fi nevoie de aproximativ 18 zile pentru ca bacteria sa se inmulteasca. Pentru a supravietui in organism, bacteria este dependenta de simbioza cu alte microorganisme, deoarece ii lipsesc cai biosintetice vitale, semanand foarte mult cu alti agenti patogeni intracelulari obligatorii. Exista o mare diversitate genetica intre tulpinile de Tropheryma whipplei izolate din diferite probe, si s-a observat ca potentialul infectios depinde foarte mult de acest aspect. O problema a infectiei o reprezinta faptul ca bacteria poate scapa foarte usor de raspunsul imun al organismului.

Boala Whipple - simptome si manifestari clinice

Infectia cu Tropheryma whipplei interfera cu capacitatea organismului de a metaboliza lipidele de provenienta alimentara. Totusi, boala Whipple este o tulburare sistemica care nu presupune doar malabsorbtia gastrointestinala a grasimilor, ci afecteaza si alte sisteme, cum ar fi sistemul cardiovascular, sistemul nervos central, articulatiile si sistemul vascular. Ca urmare a implicarii extinse, este necesar ca boala Whipple sa fie diagnosticata precoce, astfel incat sa se reduca la minimum riscul de morbiditate si mortalitate. Pe baza implicarii organelor, exista trei tipuri ale bolii:

• Boala Whipple clasica;
• Boala Whipple asociata afectarii cardiovasculare;
• Boala Whipple neurologica izolata.

Simptomele sunt variate si necesita diagnosticul diferential, deoarece pot imita fidel semne ale unei boli reumatismele, vasculitele, enteropatia SIDA, tuberculoza sau bolile granulomatoase, cum ar fi boala Crohn, sarcoidoza.

Boala Whipple clasica

Majoritatea persoanelor infectate cu Tropheryma whipplei vor dezvolta boala Whipple clasica, denumita si „sistemica”. Are o evolutie bimodala, prezentandu-se initial cu simptome care par sa anunte boala, iar ulterior cu progresia acestora:

• Faza prodromala: boala Whipple se manifesta cu simptome nespecifice, cum ar fi artrita si artralgia (dureri articulare), febra, oboseala, limfadenopatia (ganglioni limfatici umflati), si aproximativ 80% dintre persoane prezinta poliartrita a articulatiilor periferice (glezna, umar si genunchi, incheieturi, maini);
• Faza progresiva: dupa o latenta medie de 6-8 ani, boala Whipple ajunge in faza progresiva, care se caracterizeaza prin simptome gastrointestinale si neurologice. Pot aparea si afectiuni psihologice, renale, dermatologice, pulmonare, oculare. In aproximativ 70% din cazuri, vor aparea manifestarile gastrointestinael (sindrom de malabosrbtie, cu scadere in greutate, desi aportul alimentar este normal, diare/steatoree, anemie, hipoalbuminemie). Pierderea medie in greutate la o persoana cu boala Whipple este de aproximativ 11 kilograme. Diareea este, de obicei, apoasa, si apare cu episoade de crampe abdominale. Steatoreea pura este rara;
• Infectia cronica cu Tropheryma whipplei poate duce la hepato- si splenomegalie, iar uneori la ascita. Hiperpigmentarea in jurul ochilor, hiperkeratoza, purpura, distenia abdominala si cheilita, closita si gingivita pot fi, de asemenea, asociate infectiei bacteriene cronice.

Boala Whipple neurologica izolata

Pe langa implicarea neurologica din boala Whipple clasica, pot aparea si manifestari izolate ale acestei boli, care implica sistemul nervos central. Implicarea neurologica izolata este mult mai rara decat forma clasica, sistemica, dar apare in special la persoanele cu varsta medie de 47 ani. Simptomele care apar pot fi extinse, incluzand dureri de cap, disfunctii cognitive (concentrare deficitara, dificultati de atentie, rationament), tulburari de motilitate oculara. Alte simptome ce apar in boala Whipple neurologica izolata sunt insomnia sau hipersomnia, ataxia, epilepsia. Se mai pot observa stari acute de confuzie, delir, convulsii, miscari anormale ale corpului.

Boala Whipple cu afectare cardiovasculara

In cel putin 1/3 din cazurile diagnosticate, boala Whipple va duce si la afectarea inimii. In acest sens, endocardita si pericardita sunt cele mai frecvente complicatii asociate (50-75%), insa rar produc simptome semnificative. Suflul sistolic apical apare la 25% dintre persoane. La pana la 10% dintre persoanele cu boala Whipple, apare insuficienta cardiaca congestiva. Infectia poate duce si la manifestari pulmonare: tuse cu eliminare de sputa, pleurezie, scurtarea respiratiei. La copii, infectia cu Tropheryma whipplei poate duce si la pneumonie, dar in acest caz este vorba despre o infectie acuta, deseori autolimitata.

Boala Whipple - protocol de diagnostic

Boala Whipple se diagnosticheaza prin identificarea agentului etiologic, Tropheryma whipplei. In mod uzual, bacteria se izoleaza dintr-o proba de biopsie intestinala. Se are in vedere inainte de toate identificarea „celulelor spumoase” (macrofage pline cu LDL-oxidat) in proba de tesut. Daca rezultatul este negativ, insa simptomele din bolii sunt prezente, atunci se pot efectua alte teste, cum ar fi:

• Colorarea probei tisulare, cu evidentierea macrofagelor pline cu LDL-oxidat;
• Detectarea PCR a bacteriei Tropheryma whipplei sau ARN-ului ribozomal 16S specific;
• Colorarea imunohistochimica a probei cu anticorpi anti-Tropheryma whipplei.

Este important de stiut ca testele pot indica rezultate negative imediat dupa initierea terapiei, si acest lucru duce deseori la rezultate fals-negative. Multe persoane vor primi tratament pe baza de antibiotice inainte de a face teste esentiale diagnosticului. Alte constatari de laborator pot fi:

• Anemia (90% din cazuri);
• Deficitul de fier, folat, vitamina B12;
• Neutrofilia (cresterea numarului de neutrofile apare la 1/3 din pacienti);
• Limfocitopenie usoara (scaderea numarului de limfocite);
• Hipoalbuminemia;
• Niveluri normale de globuline serice;
• Timp de protrombina crescut;
• Steatoree (in peste 93% din cazuri).

Toate rezultatele trebuie atent corelate in vederea diagnosticarii diferentiale a bolii.

Boala Whipple - alternative de tratament

Tratamentul bolii Whipple se bazeaza pe antibiotice. Ca urmare a faptului ca infectia bacteriana deseori implica si SNC-ul, este de preferat sa se utilizeze antibiotice care pot penetra, de altfel, bariera hematoencefalica. In faza initiala, este recomandata ceftriaxona (2 grame pe zi) sau, in unele cazuri, penicilina G (2 milioane de unitati la fiecare 4 ore). Durata unui astfel de tratament este de 2 saptamani, urmata de intretinere cu trimetoprim/sulfametoxazol timp de aproximativ 12 luni. Tratamentul de intretinere este necesar pentru a se preveni riscul ca boala sa recidiveze. Adesea, simptomele neurologice acute, cu debut brusc, sunt primele semne de recidiva a bolii.

Surse:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441937/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4513828/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7980341/

https://sci-hub.se/https://doi.org/10.1016/j.jns.2017.01.048

https://sci-hub.se/10.1016/S1473-3099(15)00537-X