Sindromul WAGR: simptome, diagnostic, tratamente

Sindromul WAGR este o boala genetica rara cauzata de deletia unor gene situate pe bratul scurt al cromozomului 11, printre care gena WT1 si alte gene esentiale pentru dezvoltarea fiziologica normala. Acronimul WAGR provine de la manifestarile clinice majore ale bolii: tumora Wilms, aniridia, anomaliile genitourinare si intarzieri in dezvoltarea cognitiva (retard mintal). Pacientii cu sindrom WAGR prezinta o expresie fenotipica variabila a bolii care ridica necesitatea atat a unei monitorizari periodice, cat si a unei abordari multidisciplinare, pentru a preveni si trata pe cat posibil complicatiile asociate. Diagnosticarea precoce imbunatateste prognosticul asociat.

Ce este sindromul WAGR?

Prin sindrom WAGR se intelege o afectiune genetica foarte rara, cauzata de stergerea unui grup de gene din regiunea 11p13 a cromozomului 11, ceea ce afecteaza dezvoltarea normala. Printre principalele organe afectate se numara rinichii, ochii, organele genitale, insa mutatiile genetice au implicatii si asupra dezvoltarii si functionarii organelor sistemului nervos central. Mutatiile care duc la sindrom WAGR implica gene precum:

• WT1: implicata in dezvoltarea rinichilor si a sistemului urogenital, motiv pentru care deletii la nivelul acestei gene predispun la dezvoltarea tumorii Wilms;
• PAX6: joaca un rol important in dezvoltarea structurilor oculare, motiv pentru care deletiile la nivelul acesteia determina aparitia aniridiei (absenta totala sau partiala a partii colorate a ochiului, adica a irisului);
• multiple gene din regiunea 11p13 a cromozomului 11, care se asociaza cu un spectru extins de dizabilitati cognitive.

Mai mult, la peste 50% dintre persoanele cu sindrom WAGR diagnosticat s-au identificat deletii la nivelul genei BDNF, iar gena BDF a fost asociata cu obezitatea. Din acest motiv, numeroase persoane cu sindrom WAGR au tendinta de a fi supraponderale.

Sindrom WAGR – cauze si factori de risc

Cauzele care duc la sindrom WAGR nu sunt pe deplin elucidate, dar se cunoaste faptul ca este vorba despre o deletie de novo (de la sine) in regiunea 11p13 a cromozomului 11. In cazuri mai rare, boala fost mostenita chiar de la parinti. Deletia unei portiuni a cromozomului 11p13, care afecteaza genele WT1 si PAX6 (mereu afectate la persoanele cu sindrom WAGR) este evidenta. Totusi, uneori sunt implicate si alte gene din aceasta regiune, facand ca tabloul clinic sa fie mai extins. In unele cazuri, deletia poate fi mostenita de la un parinte neafectat, dar purtator al unei asa-zise translocatii cromozomiale echilibrate. Mutatiile apar in timpul dezvoltarii embrionare.

Gena pentru factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF), situata la nivelul 11p14.1, deseori sufera mutatii la persoanele cu sindrom WAGR. Aceasta este gena candidata pentru obezitatea si tendinta de alimentare excesiva intalnite la anumiti pacienti cu sindrom WAGR. Recent, s-a demonstrat faptul ca mutatiile genei PAX6 cauzeaza nu numai anomalii oculare, cum ar fi spre exemplu aniridia, ci si probleme la nivelul creierului si pancreasului. Severitatea deletiilor este variabila, motiv pentru care persoanele cu sindrom WAGR tind sa aiba manifestari usor diferite: unele au doua simptome specifice, pe cand altele le prezinta simultan pe toate cele patru.

Sindrom WAGR – simptome si manifestari clinice

Persoanele cu sindrom WAGR prezinta un spectru clinic caracteristic. Acest spectru, de altfel, a dat si denumirea sindromului.

Tumora Wilms (nefroblastom; Wilms’ Tumor)

• apare la aproximativ 50-60% dintre pacientii cu sindrom WAGR;
• se dezvolta in primii ani de viata si poate fi multifocala sau bilaterala;
• se manifesta prin hematurie (prezenta de sange in urina), mase abdominale palpabila, febra, hipertensiune arteriala, durere abdominala.

Aniridie (Aniridia)

• este o malformatie congenitala caracterizata prin absenta totala sau partiala a irisului, adica a structurii care da culoarea ochiului;
• se asociaza cu fotofobie, nistagmus congenital, afectarea acuitatii vizuale;
• risc crescut de glaucom, cataracta si alte anomalii oculare.

Anomalii genitourinare (Genitourinary Anomalies)

• la baieti: criptorhidie, hipospadias, disgenezie gonadala;
• la fete: aplazie gonadala, disgenezie ovariana, risc de insuficienta ovariana prematura;
• la pacientii cu sindrom WAGR si disgenezie gonadala creste riscul de tumori gonadale cum ar fi gonadoblastomul, disgerminomul.

Retard mintal si dizabilitati cognitive (Range of Developmental Delays)

• pacientii cu sindrom WAGR au un nivel variabil de afectare cognitiva – de la deficit relativ usor de invatare, pana la dizabilitate intelectuala severa;
• tulburari de limbaj, intarzieri in dezvoltarea psihomotorie;
• posibile tulburari din spectrul autist si ADHD.

Alte posibile manifestari clinice sunt obezitatea infantila (asa-zisul sindrom WAGRO, caruia i se adauga obezitatea daca aceasta este in forme severe), hipotrofia musculara si hipotonia, dar si probleme renale, inclusiv probleme de dezvoltare ale rinichilor. Severitatea bolii este cu atat mai evidenta cu cat rata mutatiilor – si extinderii acestora – este mai mare. De asemenea, copiii cu sindrom WAGR tind sa aiba infectii recurente (ureche, nas, gat), probleme dentare si in timp tind sa dezvolte insuficienta renala cronica (10% din cazuri) in mod obisnuit dupa varsta de 12 ani. Excesul de greutate (peste 50% din cazuri) este dobandit rapid, in primii ani de viata.

Diagnosticul de sindrom WAGR

Diagnosticul sindromului WAGR se bazeaza pe criterii clinice, analize genetice (standardul de aur) si investigatii imagistice.

Testarea genetica

• cariotip cu tehnici de bandare: pentru identificarea deletiilor cromozomiale mari;
• tehnica FISH (hibridizarea fluorescenta in situ): pentru detectarea deletiei 11p13;
• tehnica array-CGH (hibridizarea genomica comparativa): reprezinta cea mai sensibila si de actualitate metoda pentru identificarea deletiilor submicroscopice.

Investigatii imagistice

• ecografia abdominala este recomandata pacientilor cu sindrom WAGR pentru screening-ul periodic al tumorii Wilms;
• RMN-ul sau CT-ul abdominal permit evaluarea maselor renale suspecte;
• examenul oftalmologic complet evidentiaza aniridia si alte posibile anomalii oftalmologice pe care pacientii cu sindrom WAGR le pot prezenta.

Evaluarile suplimentare pot include testele endocrinologice (pentru a identifica insuficientele gonadale, pancreatica) si testarea neuropsihologica, in vederea diagnosticarii tulburarilor de tip cognitiv si comportamental.

Tratament sindrom WAGR

Tratamentul pentru sindrom WAGR necesita abordare multidisciplinare si implica gestionarea fiecarei manifestari clinice specifice bolii.

Tratamentul tumorii Wilms

• nefrectomie partiala sau totala (daca tumora este localizata);
• chimioterapie si radioterapie: in formele avansate sau metastatice;
• screening periodic: ecografie abdominala la fiecare 3-6 luni pana la varsta de 8 ani.

Tratamentul aniridiei

• corectarea problemelor de vedere cu lentile de contact speciale, implant de iris artificial si ochelari de protectie;
• monitorizare pentru glaucom si cataracta si, la nevoie, tratament chirurgical.

Tratamentul anomaliilor genitourinare

• ordihopexie in caz de criptorhidie;
• hormonoterapie in cazurile de sindrom WAGR asociat cu hipogonadism;
• monitorizare periodica pentru gonadoblastom, la pacientii cu sindrom WAGR si disginezie gonadala asociata.

Managementul dizabilitatii cognitive si motorii

• interventii de terapie comportamentala si educationala personalizata;
• interventii logopedice;
• kinetoterapie pentru ameliorarea intarzierii dezvoltarii psihomotorii.

Alte manifestari asociate cu sindrom WAGR, cum ar fi hipertensiunea arteriala, proteinuria sau hipercolesterolemia pot fi gestionate prin tratament medicamentos. Daca functia renala ajunge sa fie complet compromisa (insuficienta renala cronica), se ridica necesitatea dializei periodice sau, daca este posibil, a transplantului renal.

Sindrom WAGR – prognostic si speranta de viata

Prognosticul pacientilor cu sindromul WAGR depinde de severitatea manifestarilor clinice, dar si de prezenta complicatiilor. Spre exemplu, pacientii care nu au tumora Wilms (desi aceasta se gaseste in aproape 60% din cazuri) tind sa aiba o speranta de viata aproape normala, chiar daca este necesara monitorizarea pentru afectiunile asociate. Supravietuirea in cazul prezentei unei tumori Wilms depinde de stadiul bolii si de raspunsul la tratament (rata de supravietuire >80% in cazurile tratate precoce si cu succes). Dizabilitatea intelectuala – care poate fi mai mult sau mai putin marcanta – influenteaza independenta si calitatea vietii pacientilor diagnosticati.

Sindrom WAGR – complicatii si riscuri asociate

Sindromul WAGR este o afectiune care, desi rara, este dificil de gestionat si scade foarte mult calitatea generala a vietii. Pe langa manifestarile sistemice pe care le prezinta, poate duce si la complicatii precum:

• metastazarea tumorii Wilms (deseori cu metastaze pulmonare, hepatice);
• insuficienta renala cronica la pacientii cu afectare renala severa, care ulterior face ca dializa sa fie absolut necesara supravietuirii;
• glaucom, cataracta, orbire progresiva;
• disfunctie gonadala si infertilitate.

La persoanele cu sindromul WAGR, monitorizarea pe termen lung este esentiala pentru a putea reduce riscul de complicatii sau pentru a le putea aborda in timp util. De asemenea, in vederea imbunatatirii calitatii vietii, este necesar un tratament multidisciplinar, pe termen lung. In acest sens, pacientii necesita monitorizare oftalmologica si oncologica pe intreg parcursul vietii.

Surse:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8712693/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/medgen/382718

https://publications.aap.org/pediatrics/article-abstract/116/4/984/68058/WAGR-Syndrome-A-Clinical-Review-of-54-Cases

https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1006865

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5641702/

https://www.orpha.net/en/disease/detail/893