AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATA NR. 13276/2020/01-02-03-04-05-06-07-08-09
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI
Gluadda 50 mg comprimate
COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Fiecare comprimat contine vildagliptin 50 mg.
Excipient cu efect cunoscut: Fiecare comprimat contine lactoza 10 mg. Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
FORMA FARMACEUTICA
Comprimat
Comprimate rotunde, plate, cu margini tesite, de culoare alba pana la galbui pal, cu suprafete netede si diametrul de 6,5 mm.
DATE CLINICE
Indicatii terapeutice
Vildagliptin este indicat in tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulti: In monoterapie la pacientii cu control inadecvat numai prin regim alimentar si exercitii si pentru care metformina nu este recomandata datorita contraindicatiilor sau intolerantei.
Ca tratament oral dublu, in asociere cu metformina, la pacientii cu control glicemic insuficient in pofida administrarii dozei maxime tolerate de metformina in monoterapie, o sulfoniluree, la pacientii cu control glicemic insuficient in pofida administrarii dozei maxime tolerate de sulfoniluree si pentru care tratamentul cu metformina este nerecomandabil din cauza contraindicatiilor sau intolerantei, o tiazolidindiona, la pacientii cu control glicemic insuficient si la care este indicata utilizarea unei tiazolidindione.
Ca tratament oral triplu, in asociere cu o sulfoniluree si metformina cand exercitiile fizice impreuna cu tratamentul dual cu aceste medicamente nu asigura un control glicemic adecvat.
Vildagliptin este, de asemenea, indicat pentru administrarea in asociere cu insulina (cu sau fara metformina) cand regimul alimentar si exercitiile fizice nu asigura un control glicemic adecvat.
Doze si mod de administrare
Doze
Adulti
Cand se utilizeaza in monoterapie, in asociere cu metformina, in combinatie cu tiazolidindiona, in combinatie cu metformina si o sulfoniluree sau in combinatie cu insulina (cu sau fara metformina), doza zilnica recomandata de vildagliptin este de 100 mg, administrata ca o doza de 50 mg dimineata si o doza de 50 mg seara.
Cand se utilizeaza in dubla asociere cu o sulfoniluree, doza recomandata de vildagliptin este de 50 mg administrata o data pe zi dimineata. La aceasta populatie de pacienti, doza zilnica de vildagliptin de 100 mg nu s-a dovedit mai eficace decat doza de vildagliptin de 50 mg administrata o data pe zi.
Atunci cand se utilizeaza in asociere cu o sulfoniluree, poate fi avuta in vedere o doza mai mica de sulfoniluree pentru a reduce riscul aparitiei hipoglicemiei.
Nu se recomanda doze mai mari de 100 mg.
In cazul in care se omite o doza de Gluadda, aceasta trebuie administrata imediat ce pacientul isi aminteste. Nu trebuie administrata o doza dubla in aceeasi zi.
Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea vildagliptin ca tratament oral triplu in asociere cu metformina si o tiazolidindiona.
Informatii suplimentare privind populatiile speciale
Varstnici (≥ 65 ani)
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici (vezi si pct. 5.1 si 5.2).
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei ≥ 50 ml/min). La pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa sau cu boala renala in stadiu terminal (BRST), doza recomandata de Gluadda este de 50 mg administrata o data pe zi (vezi si pct. 4.4, 5.1. si 5.2).
Insuficienta hepatica
Gluadda nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficienta hepatica, inclusiv la pacientii cu valori pretratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3x limita superioara a valorii normale (LSVN) (vezi si pct. 4.4 si 5.2).
Copii si adolescenti
Gluadda nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti (cu varsta sub 18 ani). Siguranta si eficacitatea la copii si adolescenti (cu varsta sub 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi si pct. 5.1).
Mod de administrare
Administrare orala
Gluadda se poate administra cu sau fara alimente (vezi si pct. 5.2).
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Generalitati
Gluadda nu este un substitut al insulinei la pacientii dependenti de insulina. Gluadda nu trebuie utilizat la pacienti cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
Insuficienta renala
Exista experienta limitata in randul pacientilor cu BRST care efectueaza hemodializa. Prin urmare, Gluadda trebuie utilizat cu precautie la acesti pacienti (vezi si pct. 4.2, 5.1 si 5.2).
Insuficienta hepatica
Gluadda nu trebuie utilizat la pacientii cu insuficienta hepatica, inclusiv la pacientii cu valori pretratament ale ALT sau AST > 3x LSVN (vezi si pct. 4.2 si 5.2).
Monitorizarea enzimelor hepatice
Au fost raportate cazuri rare de disfunctie hepatica (inclusiv hepatita). In aceste cazuri, pacientii au fost, in general, asimptomatici, fara sechele clinice si valorile testelor functiei hepatice au revenit la normal dupa intreruperea tratamentului. Testele functiei hepatice trebuie efectuate inainte de initierea tratamentului cu Gluadda pentru a cunoaste valorile initiale ale pacientilor. In timpul tratamentului cu Gluadda functia hepatica trebuie monitorizata la intervale de trei luni in primul an si periodic dupa aceea. Pacientii care dezvolta valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizati printr-o a doua evaluare a functiei hepatice pentru a confirma rezultatul si trebuie urmariti ulterior prin teste frecvente ale functiei hepatice pana la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. In cazul in care persista o crestere a valorilor AST sau ALT de 3x LSVN sau mai mare, se recomanda intreruperea tratamentului cu Gluadda.
Pacientii care dezvolta icter sau alte semne sugestive de disfunctie hepatica trebuie sa intrerupa administrarea Gluadda.
Dupa renuntarea la tratamentul cu Gluadda si normalizarea valorilor testelor functiei hepatice, tratamentul cu Gluadda nu trebuie reinitiat.
Insuficienta cardiaca
Un studiu clinic cu vildagliptin la pacienti din cadrul New York Heart Association (NYHA), cu clasa functionala I-III, a evidentiat faptul ca tratamentul cu vildagliptin nu a fost asociat cu modificarea functiei ventriculului stang sau cu agravarea insuficientei cardiace congestive preexistente (ICC) comparativ cu placebo. Experienta clinica la pacientii cu clasa functionala NYHA III tratati cu vildagliptin este inca limitata, iar rezultatele sunt neconcludente (vezi pct. 5.1).
Nu exista experienta privind utilizarea vildagliptin in cadrul studiilor clinice la pacienti cu clasa functionala NYHA IV si, prin urmare, nu se recomanda utilizarea la acesti pacienti.
Boli cutanate
In cadrul studiilor non-clinice toxicologice, la nivelul extremitatilor maimutelor, s-a raportat aparitia de leziuni cutanate, incluzand pustule si ulceratii (vezi pct. 5.3). Desi nu a fost observata o incidenta crescuta a leziunilor cutanate in studiile clinice, exista experienta limitata la pacientii cu complicatii cutanate diabetice. Cu toate acestea, au existat raportari dupa punerea pe piata privind aparitia leziunilor cutanate buloase si exfoliative. Astfel, in conduita de ingrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomanda mentinerea monitorizarii bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceratia.
Pancreatita acuta
Administrarea vildagliptin a fost asociata cu riscul aparitiei pancreatitei acute. Pacientii trebuie informati cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.
Daca se suspecteaza pancreatita, tratamentul cu vildagliptin trebuie intrerupt; daca se confirma diagnosticul de pancreatita acuta, tratamentul cu vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie acordata atentie pacientilor cu antecedente de pancreatita acuta.
Hipoglicemie
Se cunoaste ca administrarea de sulfoniluree cauzeaza hipoglicemie. La pacientii carora li se administreaza vildagliptin in asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul aparitiei hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi avuta in vedere o doza mai mica de sulfoniluree pentru a reduce riscul aparitiei hipoglicemiei.
Excipienti
Comprimatele contin lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Vildagliptin are un potential mic de interactiuni cu medicamentele administrate concomitent. Deoarece vildagliptin nu este un substrat enzimatic al citocromului P (CYP) 450 si nu inhiba sau induce enzimele CYP 450, nu este probabila interactiunea acestuia cu substante active care sunt substraturi, inhibitori sau inductori ai acestor enzime.
Asocierea cu pioglitazona, metformina si gliburida
Rezultatele studiilor efectuate asupra acestor antidiabetice cu administrare orala nu au indicat interactiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic.
Digoxina (substrat Pgp), warfarina (substrat CYP2C9)
Studiile clinice efectuate la subiecti sanatosi nu au indicat interactiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic. Cu toate acestea, acest lucru nu a fost stabilit in randul populatiei tinta.
Asocierea cu amlodipina, ramipril, valsartan sau simvastatina
La subiecti sanatosi, au fost efectuate studii privind interactiunile cu alte medicamente, cu amlodipina, ramipril, valsartan si simvastatina. In aceste studii, nu s-au observat interactiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic in urma administrarii concomitente cu vildagliptin.
Administrarea concomitenta cu inhibitori ai ECA
Poate aparea un risc crescut de aparitie a angioedemului la pacientii care utilizeaza concomitant inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.8).
Similar altor medicamente antidiabetice cu administrare orala, efectul hipoglicemic al vildagliptin poate fi redus de anumite substante active, incluzand tiazide, corticosteroizi, produsi tiroidieni si simpatomimetice.
Fertilitatea, sarcina si alaptarea
Sarcina
Nu exista date adecvate privind utilizarea vildagliptin la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. Datorita lipsei de date la om, Gluadda nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca vildagliptin se excreta in laptele uman. Studiile la animale au evidentiat excretia vildagliptin in lapte. Gluadda nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii pentru vildagliptin privind efectul asupra fertilitatii la om (vezi pct. 5.3).
Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii care prezinta ameteala, ca reactie adversa, trebuie sa evite conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Datele privind siguranta au fost obtinute de la un total de 3784 pacienti expusi la vildagliptin in doza zilnica de 50 mg (o data pe zi) sau de 100 mg (50 mg de doua ori pe zi sau 100 mg o data pe zi), in studii controlate cu o durata de minim 12 saptamani. Dintre acesti pacienti, la 2264 pacienti s-a administrat vildagliptin ca monoterapie si la 1520 pacienti s-a administrat vildagliptin in asociere cu un alt medicament. 2682 pacienti au fost tratati cu vildagliptin 100 mg zilnic (fie 50 mg de doua ori pe zi, fie 100 mg o data pe zi) si 1102 pacienti au fost tratati cu vildagliptin 50 mg o data pe zi.
Majoritatea reactiilor adverse in cadrul acestor studii au fost usoare si tranzitorii si nu au necesitat intreruperea tratamentului. Nu s-a constatat nicio asociere intre reactiile adverse si varsta, etnie, durata de expunere sau doza zilnica.
S-au raportat rare cazuri de disfunctie hepatica (inclusiv hepatita). In aceste cazuri, pacientii au fost, in general, asimptomatici, fara sechele clinice si functia hepatica a revenit la normal dupa intreruperea tratamentului. In datele din studiile de monoterapie controlata si terapie adaugata cu durata de pana la 24 saptamani, incidenta cresterii valorii ALT sau AST ≥ 3x LSVN (clasificata ca prezenta la cel putin 2 masuratori succesive sau la vizita finala din timpul tratamentului) a fost 0,2%, 0,3% si 0,2% pentru vildagliptin 50 mg o data pe zi, vildagliptin 50 mg de doua ori pe zi, respectiv toti comparatorii. Aceste cresteri ale valorilor transaminazelor au fost, in general, asimptomatice, non-progresive ca natura si neasociate cu colestaza sau icter.
S-au raportat cazuri rare de edem angioneurotic pentru vildagliptin, intr-un procent similar cu medicamentele de control. S-a raportat un procent mai mare de cazuri atunci cand vildagliptin s-a administrat in asociere cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor ECA).
Majoritatea evenimentelor au fost usoare in severitate si au disparut prin continuarea tratamentului cu vildagliptin.
Lista reactiilor adverse prezentate sub forma de tabel
Reactiile adverse raportate la pacienti carora li s-a administrat vildagliptin in cadrul studiilor dublu-orb in monoterapie si tratament adjuvant sunt enumerate mai jos, pentru fiecare indicatie, pe clase de aparate, sisteme si organe si dupa frecventa absoluta. Frecventele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si <1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si <1/100), rare (≥1/10000 si <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.
Asocierea cu metformina
Tabelul 1 Reactii adverse raportate la pacienti carora li s-a administrat vildagliptin 100 mg zilnic in asociere cu metformina in cadrul studiilor dublu-orb (N=208)
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente
-
Hipoglicemie
-
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Mai putin frecvente
-
Oboseala
-
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente
Descrierea reactiilor adverse selectate
In studiile clinice controlate efectuate cu terapia asociata vildagliptin 100 mg zilnic + metformina, nu s-a raportat intreruperea tratamentului din cauza reactiilor adverse nici in grupul de tratament cu vildagliptin 100 mg zilnic + metformina, nici in grupul de tratament cu placebo + metformina.
In studiile clinice, incidenta hipoglicemiei a fost frecventa la pacientii tratati cu vildagliptin 100 mg zilnic administrat in asociere cu metformina (1%) si mai putin frecventa la pacientii carora li s-a administrat placebo + metformina (0,4%). Nu s-au raportat evenimente hipoglicemice severe in grupurile tratate cu vildagliptin.
In studiile clinice, nu s-a modificat greutatea fata de valoarea initiala atunci cand s-a adaugat vildagliptin 100 mg zilnic la metformina (+0,2 kg si -1,0 kg pentru vildagliptin, respectiv placebo).
Studiile clinice cu durata de peste 2 ani nu au evidentiat semnale suplimentare privind siguranta sau riscuri neprevazute cand administrarea de vildagliptin s-a adaugat administrarii de metformina.
Asocierea cu o sulfoniluree
Tabelul 2 Reactii adverse raportate la pacienti carora li s-a administrat vildagliptin 50 mg in asociere cu o sulfoniluree in cadrul studiilor dublu-orb (N=170)
Infectii si infestari
Foarte rare
-
Nazofaringita
-
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente
-
Hipoglicemie
-
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente
Frecvente
Frecvente
Frecvente
-
Astenie
-
Tulburari gastro-intestinale
Mai putin frecvente
Descrierea reactiilor adverse selectate
In studiile clinice controlate efectuate cu terapie asociata cu vildagliptin 50 mg + o sulfoniluree, incidenta totala a iesirilor din studii datorate reactiilor adverse a fost 0,6% in grupul de tratament cu vildagliptin 50 mg + sulfoniluree, comparativ cu 0% in grupul de tratament cu placebo + sulfoniluree.
In studiile clinice, atunci cand s-a adaugat vildagliptin 50 mg o data pe zi la glimepirida, incidenta hipoglicemiei a fost 1,2%, comparativ cu 0,6% pentru placebo + glimepirid. Nu s-au raportat evenimente hipoglicemice severe in grupurile tratate cu vildagliptin.
In studiile clinice, nu s-a modificat greutatea fata de valoarea initiala atunci cand s-a adaugat vildagliptin 50 mg zilnic la glimepirida (-0,1 kg si -0,4 kg pentru vildagliptin, respectiv placebo).
Asocierea cu o tiazolidindiona
Tabelul 3 Reactii adverse raportate la pacienti carora li s-a administrat vildagliptin 100 mg zilnic in asociere cu o tiazolidindiona in cadrul studiilor dublu-orb (N=158)
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente
Crestere in greutate
Mai putin frecvente
Hipoglicemie
Tulburari ale sistemului nervos
Mai putin frecvente
Cefalee
Mai putin frecvente
Astenie
Tulburari vasculare
Frecvente
Edem periferic
Descrierea reactiilor adverse selectate
In studiile clinice controlate efectuate cu terapia asociata vildagliptin 100 mg zilnic + o tiazolidindiona, nu s-au raportat iesiri din studii datorate reactiilor adverse nici in grupul de tratament cu vildagliptin 100 mg zilnic + tiazolidindiona, nici in grupul de tratament placebo + tiazolidindiona.
In studiile clinice, incidenta hipoglicemiei a fost mai putin frecventa la pacientii tratati cu vildagliptin + pioglitazona (0,6%), dar frecventa la pacientii tratati cu placebo + pioglitazona (1,9%). Nu s-au raportat evenimente hipoglicemice severe in grupurile tratate cu vildagliptin.
In studiul adjuvant efectuat cu pioglitazona, cresterile absolute ale greutatii pentru placebo si vildagliptin 100 mg zilnic au fost de 1,4, respectiv de 2,7 kg.
Incidenta edemului periferic atunci cand s-a adaugat vildagliptin 100 mg zilnic la doza maxima de fond de pioglitazona (45 mg o data pe zi) a fost 7,0%, comparativ cu 2,5% pentru tratamentul de fond cu pioglitazona in monoterapie.
Monoterapie
Reactii adverse raportate la pacienti carora li s-a administrat vildagliptin 100 mg zilnic in monoterapie in cadrul studiilor dublu-orb (N=1855)
Infectii si infestari
Foarte rare
Infectie a cailor respiratorii superioare
Foarte rare
Nazofaringita
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente
Hipoglicemie
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente
Ameteala
Mai putin frecvente
Cefalee
Tulburari vasculare
Mai putin frecvente
Edem periferic
Tulburari gastro-intestinale
Mai putin frecvente
Constipatie
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mai putin frecvente
Atralgie
Descrierea reactiilor adverse selectate
Suplimentar, in studiile controlate efectuate cu vildagliptin in monoterapie, incidenta totala a iesirilor datorita reactiilor adverse nu a fost mai mare la pacientii tratati cu vildagliptin in doze de 100 mg zilnic (0,3%), comparativ cu cei carora li s-a administrat placebo (0,6%) sau comparatori (0,5%).
In cadrul studiilor controlate comparative efectuate cu tratament in monoterapie, hipoglicemia a fost mai putin frecventa, raportata la 0,4% (7 din 1855) dintre pacientii tratati cu vildagliptin 100 mg zilnic, fata de 0,2% (2 din 1082) dintre pacientii aflati in grupurile tratate cu un comparator activ sau placebo, fara a se semnala evenimente grave sau severe.
In studiile clinice, nu s-a modificat greutatea fata de valoarea initiala atunci cand s-a administrat vildagliptin 100 mg zilnic in monoterapie (-0,3 kg si -1,3 kg pentru vildagliptin, respectiv placebo).
Studiile clinice cu durata de pana la 2 ani nu au evidentiat semnale suplimentare privind siguranta sau riscuri neprevazute la administrarea de vildagliptin in monoterapie.
Asocierea cu metformina si o sulfoniluree
Reactii adverse raportate la pacienti carora li s-a administrat vildagliptin 50 mg de doua ori pe zi in asociere cu metformina si o sulfoniluree (N=157)
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente
Hipoglicemie
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente
Ameteli, tremor
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente
Hiperhidroza
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente
Astenie
Descrierea anumitor reactii adverse
Nu au existat pacienti care sa se fi retras din cadrul studiului din cauza reactiilor adverse raportate in cadrul grupului in care s-a administrat tratament cu vildagliptin + metformina + glimepirida comparativ cu 0,6% in cadrul grupului in care s-a utilizat tratament cu placebo + metformina + glimepirida.
Incidenta hipoglicemiei a fost frecventa in ambele grupuri de tratament (5,1% pentru grupul in care s-a administrat vildagliptin + metformina + glimepirida comparativ cu 1,9% pentru grupul in care s-a utilizat placebo + metformina + glimepirida). A fost raportat un eveniment hipoglicemic sever in grupul in cadrul caruia s-a administrat vildagliptin.
La finalul studiului, efectul asupra greutatii corporale medii a fost neutru (+0,6 kg in cadrul grupului in care s-a administrat vildagliptin si -0,1 kg in grupul in care s-a utilizat placebo).
Asocierea cu insulina
Tabelul 6 Reactii adverse raportate la pacienti carora li s-a administrat vildagliptin 100 mg zilnic in asociere cu insulina (cu sau fara metformina) in cadrul unor studii dublu-orb (N=371)
Tulburari metabolice si de nutritie
Frecvente
Concentratie scazuta de glucoza in sange
Tulburari ale sistemului nervos
Frecvente
Cefalee, frisoane
Tulburari gastro-intestinale
Frecvente
Greata, boala de reflux gastro-esofagian
Mai putin frecvente
Diaree, flatulenta
Descrierea anumitor reactii adverse
In cadrul studiilor clinice controlate in care s-a utilizat vildagliptin 50 mg de doua ori pe zi in asociere cu insulina, cu sau fara administrarea concomitenta de metformina, incidenta totala a retragerilor din cauza reactiilor adverse a fost de 0,3% in cadrul grupului in care s-a administrat tratament cu vildagliptin si nu au existat retrageri in cadrul grupului in care s-a utilizat placebo.
Incidenta hipoglicemiei a fost similara in ambele grupuri de tratament (14,0% pentru grupul in care s-a administrat vildagliptin comparativ cu 16,4% pentru grupul in care s-a utilizat placebo). Doi pacienti au raportat evenimente hipoglicemice severe in grupul in cadrul caruia s-a administrat vildagliptin si sase pacienti in grupul in care s-a utilizat placebo.
La finalul studiului, efectul asupra greutatii corporale medii a fost neutru (+0,6 kg modificare fata de valoarea initiala in cadrul grupului in care s-a administrat vildagliptin si fara modificare a greutatii corporale in cadrul grupului in care s-a utilizat placebo).
Experienta dupa punerea pe piata
Reactii adverse dupa punerea pe piata a medicamentului
Tulburari gastro-intestinale
Cu frecventa necunoscuta
Pancreatita
Tulburari hepatobiliare
Cu frecventa necunoscuta
Hepatita (reversibila la oprirea administrarii medicamentului)
Rezultate anormale ale valorilor functiei hepatice (reversibile la oprirea administrarii medicamentului)
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Cu frecventa necunoscuta
Mialgie
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Cu frecventa necunoscuta
Urticarie
Leziuni cutanate exfoliative si buloase, inclusiv pemfigoid bulos
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Informatiile privind supradozajul cu vildagliptin sunt limitate. Simptome
Informatiile privind simptomele probabile ale supradozajului au fost preluate dintr-un studiu de tolerabilitate la doze crescute realizat la subiecti sanatosi carora li s-a administrat vildagliptin timp de 10 zile. La doze de 400 mg, au existat trei cazuri de dureri musculare si cazuri individuale de parestezie usoara si tranzitorie, febra, edem si o crestere temporara a valorilor lipazei. La doze de 600 mg, un subiect a prezentat edem la picioare si maini si cresteri ale valorilor creatin-fosfokinazei (CPK), aspartat-aminotransferazei (AST), proteinei C-reactive (PCR) si ale valorilor mioglobinei. Alti trei subiecti au prezentat edem la nivelul picioarelor, cu parestezie in doua cazuri. Toate simptomele si valorile anormale ale analizelor de laborator au disparut fara tratament dupa intreruperea medicamentului din cadrul studiului.
Tratament
In cazul unui supradozaj se recomanda tratament de sustinere. Vildagliptin nu poate fi eliminat prin hemodializa. Cu toate acestea, principalul metabolit rezultat prin hidroliza (LAY 151) poate fi eliminat prin hemodializa.
PROPRIETATI FARMACOLOGICE
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului, inhibitori ai dipeptidil-peptidazei 4 (DPP-4), codul ATC: A10BH02.
Vildagliptin, membru al clasei de potentatori ai celulelor insulare, este un inhibitor puternic si selectiv al DPP-4.
Mecanism de actiune
Administrarea de vildagliptin conduce la o inhibare rapida si completa a activitatii DPP-4, determinand valori endogene crescute a jeun si postprandiale ale hormonilor de tip incretin GLP-1 („glucagon-like peptide 1”, peptida de tipul glucagonului 1) si GIP („glucose-dependent insulinotropic polypeptide”, polipeptida insulinotropa dependenta de glucoza).
Efecte farmacodinamice
Prin cresterea valorilor endogene ale acestor hormoni de tip incretin, vildagliptin creste sensibilitatea celulelor beta la glucoza, conducand la o secretie imbunatatita de insulina dependenta de glucoza. Tratamentul cu vildagliptin 50-100 mg zilnic la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 a imbunatatit semnificativ marker-ii functiei celulelor beta, incluzand HOMA-s („Homeostasis Model Assessment-s”, Modelul s de evaluare a homeostaziei), raportul dintre proinsulina si insulina si determinarile responsivitatii celulelor beta in urma efectuarii testului de toleranta orala cu determinari frecvente. La persoanele non-diabetice (cu valori glicemice normale), vildagliptin nu stimuleaza secretia de insulina si nu reduce valorile glucozei.
Prin cresterea valorilor endogene de GLP-1, vildagliptin creste sensibilitatea celulelor alfa la glucoza, determinand o mai mare secretie de glucagon adecvata glucozei.
Cresterea imbunatatita a raportului insulina/glucagon in timpul hiperglicemiei datorita valorilor crescute ale hormonilor de tip incretin determina o scadere a producerii de glucoza hepatica a jeun si postprandiale, conducand la o valoare redusa a glicemiei.
In timpul tratamentului cu vildagliptin nu se observa efectul cunoscut de intarziere a golirii continutului gastric determinat de valorile crescute de GLP-1.
Eficacitate si siguranta clinica
Peste 15000 de pacienti cu diabet zaharat de tip 2 au participat la studii clinice dublu-orb, controlate cu placebo sau tratament activ, cu o durata de tratament de peste 2 ani. In cadrul acestor studii, vildagliptin a fost administrat unui numar de peste 9000 de pacienti in doze zilnice de 50 mg o data pe zi, 50 mg de doua ori pe zi sau 100 mg o data pe zi. Peste 5000 de pacienti de sex masculin si peste 4000 de paciente de sex feminin au primit vildagliptin 50 mg o data pe zi sau 100 mg zilnic. Peste 1900 de pacienti carora li s-a administrat vildagliptin 50 mg o data pe zi sau 100 mg zilnic au avut varsta ≥ 65 de ani. In cadrul acestor studii, vildagliptin a fost administrat ca monoterapie la pacienti cu diabet zaharat de tip 2 care nu mai utilizasera medicamente sau in asociere la pacienti cu diabet necontrolat in mod adecvat de alte medicamente antidiabetice.
In general, vildagliptin a ameliorat controlul glicemic cand a fost administrat ca monoterapie sau cand a fost utilizat in asociere cu metformina, o sulfoniluree si o tiazolidindiona, fapt demonstrat de reducerile relevante din punct de vedere clinic ale HbA1c la sfarsitul studiului fata de valoarea initiala (vezi tabelul 8).
In studiile clinice, gradul de reducere al HbA1c datorat vildagliptin a fost mai mare la pacientii cu valoarea initiala a HbA1c mai mare.
Intr-un studiu controlat dublu-orb cu durata de 52 saptamani, vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) a redus valoarea initiala a HbA1c cu -1% fata de -1,6% in cazul metforminei (stabilita treptat la 2 g pe zi) neobtinandu-se non-inferioritatea statistica. Pacientii tratati cu vildagliptin au raportat incidente semnificativ mai mici ale reactiilor adverse gastro-intestinale, comparativ cu cei tratati cu metformina.
Intr-un studiu controlat dublu-orb cu durata de 24 saptamani, vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) a fost comparat cu rosiglitazona (8 mg o data pe zi). Reducerile medii au fost de -1,20% pentru vildagliptin si de -1,48% pentru rosiglitazona la pacientii cu o valoarea medie initiala a HbA1c de 8,7%. Pacientii tratati cu rosiglitazona au prezentat o crestere medie in greutate (+1,6 kg), in timp ce pacientii tratati cu vildagliptin nu au prezentat cresteri in greutate (-0,3 kg). Incidenta edemului periferic a fost mai mica in grupul tratat cu vildagliptin, comparativ cu grupul tratat cu rosiglitazone (2,1% comparativ cu, respectiv 4,1%).
Intr-un studiu clinic cu durata de 2 ani, administrarea de vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) a fost comparata cu administrarea de gliclazida (pana la 320 mg/zi). Dupa doi ani, reducerea medie a valorii HbA1c a fost de -0,5% pentru vildagliptin si 0,6% pentru gliclazida fata de valoarea medie initiala HBA1c de 8,6%. Nu s-a atins non-inferioritate statistica. Vildagliptin a fost asociat cu mai putine evenimente hipoglicemice (0,7%) decat gliclazida (1,7%).
Intr-un studiu de 24 saptamani, vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) a fost comparat cu pioglitazona (30 mg o data pe zi) la pacienti insuficient controlati cu tratamentul cu metformina (doza zilnica medie: 2020 mg). La pacientii cu valoarea initiala a HbA1c de 8,4%, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,9% cu vildagliptin adaugat la metformina si de -1,0% cu pioglitazona adaugata la metformina.
S-a observat o crestere medie a greutatii de +1,9 kg la pacientii care au primit pioglitazona adaugata la metformina comparativ cu +0,3 kg la pacientii care au primit vildagliptin adaugat la metformina.
Intr-un studiu clinic cu durata de 2 ani, vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) a fost comparat cu glimepirida (pana la 6 mg/zi - doza medie la 2 ani: 4,6 mg) la pacienti tratati cu metformina (doza zilnica medie: 1894 mg). Dupa 1 an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,4% cu vildagliptin administrat suplimentar metforminei si de -0,5% cu glimepirida administrata suplimentar metforminei, fata de o valoare initiala de HbA1c 7,3%. Modificarile de greutate au fost de -0,2 kg la administrarea de vildagliptin comparativ cu +1,6 kg la administrarea de glimepirida. Incidenta hipoglicemiei a fost semnificativ mai mica in grupul tratat cu vildagliptin (1,7%) comparativ cu grupul tratat cu glimepirida (16,2%). La sfarsitul studiului (2 ani), valoarea HbA1c a fost similara valorilor initiale in ambele grupuri de tratament, dar modificarile privind greutatea si hipoglicemia au fost mentinute.
In cadrul unui studiu clinic cu durata de 52 de saptamani, vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) a fost comparat cu gliclazida (doza medie zilnica: 229,5 mg) la pacienti controlati neadecvat cu metformina (doza initiala de metformina 1928 mg/zi). Dupa un an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,81% in cazul vildagliptin adaugat tratamentului cu metformina (valoarea HbA1c la inceputul tratamentului 8,4%) si de -0,85% in cazul gliclazidei adaugata tratamentului cu metformina (valoarea HbA1c la inceputul tratamentului 8,5%); s-a obtinut non-inferioritate statistica (95% II -0,11 – 0,20). Modificarile de greutate au fost de +0,1 kg in cazul administrarii de vildagliptin, comparativ cu modificarile de greutate de +1,4 kg in cazul administrarii de gliclazida.
In cadrul unui studiu clinic cu durata de 24 de saptamani, a fost evaluata eficacitatea administrarii in combinatie de doze fixe de vildagliptin si metformina (doze crescute treptat la 50 mg/500 mg de doua ori pe zi sau 50 mg/1000 mg de doua ori pe zi) ca tratament initial la pacientii neexpusi la medicament. Combinatia vildagliptin/metformina 50 mg/1000 mg de doua ori pe zi a scazut valoarea HbA1c cu -1,82%, combinatia vildagliptin/metformina 50 mg/500 mg de doua ori pe zi a scazut cu -1,61%, metformina 1000 mg de doua ori pe zi cu -1,36% si vildagliptin 50 mg de doua ori pe zi a scazut cu -1,09% fata de valoarea medie a HbA1c de la inceputul studiului de 8,6%. Scaderea HbA1c observata la pacienti cu o valoare initiala ≥10,0% a fost mai mare.
A fost efectuat un studiu clinic, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, cu durata de 24 de saptamani pentru a evalua efectul tratamentului cu vildagliptin 50 mg administrat o data pe zi comparativ cu placebo, la 515 pacienti cu diabet zaharat de tip II si insuficienta renala moderata (N=294) sau insuficienta renala severa (N=221). 68,8%, respectiv 80,5% dintre pacientii cu insuficienta renala moderata si severa au fost tratati cu insulina (doza medie zilnica de 56 unitati, respectiv 51,6 unitati) la momentul initial. La pacientii cu insuficienta renala moderata, vildagliptin a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo (diferenta de -0,53%) fata de valoarea initiala de 7,9%. La pacientii cu insuficienta renala severa, vildagliptin a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo (diferenta -0,56%) fata de valoarea initiala de 7,7%.
A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de saptamani, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la 318 pacienti pentru a evalua eficacitatea si siguranta utilizarii vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) in asociere cu metformina (≥1500 mg zilnic) si glimepirida (≥4 mg zilnic). Vildagliptin administrat in asociere cu metformina si glimepirida a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. Scaderea medie ajustata de placebo de la valoarea initiala medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,76%.
A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de saptamani, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la 449 pacienti pentru a evalua eficacitatea si siguranta utilizarii vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) in asociere cu o doza dubla de insulina bazala sau premixata (doza zilnica medie 41 unitati), cu administrarea concomitenta de metformina (N=276) sau fara administrarea concomitenta de metformina (N=173). Vildagliptin administrat in asociere cu insulina a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. In cadrul populatiei generale, scaderea medie ajustata de placebo de la valoarea initiala medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,72%. In cadrul subgrupelor tratate cu insulina, cu sau fara administrarea concomitenta de metformina, scaderea medie ajustata de placebo de la valoarea initiala medie a HbA1c a fost de -0,63%, respectiv -0,84%. Incidenta hipoglicemiei la populatia generala a fost de 8,4% si 7,2% in grupele in care s-a administrat vildagliptin, respectiv placebo. Pacientii carora li s-a administrat vildagliptin nu au prezentat crestere in greutate (+0,2 kg) in timp ce pacientii la care s-a utilizat placebo au prezentat scadere in greutate (-0,7 kg).
In cadrul unui alt studiu cu durata de 24 de saptamani, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2 mai avansat, necontrolat in mod corespunzator cu insulina (cu actiune de scurta si lunga durata, doza medie zilnica de insulina 80 UI/zi), scaderea medie a HbA1c cand s-a adaugat vildagliptin (50 mg de doua ori pe zi) la insulina a fost statistic semnificativ mai mare la administrarea de placebo plus insulina (0,5% comparativ cu 0,2%). Incidenta hipoglicemiei a fost mai redusa in grupul in care s-a administrat vildagliptin decat in cea in care s-a utilizat placebo (22,9% comparativ cu 29,6%).
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, cu durata de 52 saptamani, a fost efectuat la pacienti cu diabet zaharat tip 2 si insuficienta cardiaca congestiva (clasa functionala NYHA I-III) pentru a se evalua efectul vildagliptin 50 mg administrat de doua ori pe zi (N=128) comparativ cu placebo (N=126) asupra fractiei de ejectie de la nivelul ventriculului stang (LVEF). Vildagliptin nu a fost asociat cu modificarea functiei ventriculului stang sau cu agravarea ICC preexistente. Per total, evenimentele cardiace stabilite au fost echilibrate. Au existat mai multe evenimente cardiace la pacientii tratati cu vildagliptin cu insuficienta cardiaca NYHA III comparativ cu placebo. Cu toate acestea, au existat dezechilibre ale riscului initial cardiovascular care au favorizat placebo, iar numarul de evenimente a fost redus, ceea ce face imposibila stabilirea unor concluzii clare. Vildagliptin a scazut in mod semnificativ HbA1c comparativ cu placebo (diferenta de 0,6%) fata de valoarea initiala medie de 7,8% in saptamana 16. In cadrul subgrupei de pacienti cu NYHA clasa III, scaderea HbA1c comparativ cu placebo a fost mai mica (diferenta 0.3%), dar aceasta concluzie este limitata de numarul mic de pacienti (n=44). Incidenta hipoglicemiei la populatia totala a fost de 4,7% si 5,6% in grupurile carora li s-au administrat vildagliptin, respectiv placebo.
Risc cardiovascular
A fost efectuata o meta-analiza a evenimentelor cardiovasculare stabilite independent si prospectiv, care a cuprins 37 studii clinice de faza III si IV in care medicamentul s-a administrat in monoterapie si in terapie combinata, cu durata de pana la 2 ani (expunere medie 50 saptamani pentru vildagliptin si 49 saptamani pentru comparatori). Meta-analiza a evidentiat faptul ca tratamentul cu vildagliptin nu a fost asociat cu o crestere a riscului cardiovascular versus comparatorii. Criteriul final compozit al evenimentelor cardiovasculare adverse majore (ECAM) stabilite, inclusiv infarct miocardic acut, accident vascular cerebral sau deces din cauze cardiovasculare, a fost similar pentru vildagliptin versus comparatorii combinati activi si placebo [raport de risc Mantel–Haenszel (M-H RR) 0,82 (interval de incredere 95%, 0,61-1,11)]. Un ECAM a aparut la 83 din 9599 (0,86%) pacienti tratati cu vildagliptin si la 85 din 7102 (1,20%) pacientii tratati cu comparator. Evaluarea fiecarui component individual ECAM nu a evidentiat niciun risc crescut (M-H RR similar). Evenimente confirmate de insuficienta cardiaca (IC), definite ca IC care necesita spitalizare sau nou debut al IC au fost raportate la 41 (0,43%) pacienti tratati cu vildagliptin si la 32 (0,45%) pacienti tratati cu comparator, cu M-H RR 1,08 (II 95%, 0,68-1,70).
Tabelul 8 Rezultate principale privind eficacitatea vildagliptin in cadrul studiilor cu monoterapie, controlate cu placebo si in cadrul studiilor cu tratament adjuvant sau de asociere (eficacitatea principala in randul populatiei in analiza in intentia de tratament - ITT)
Studii cu monoterapie, placebo controlate
Valoarea initiala medie a HbA1c (%)
Modificare medie fata de valoarea initiala a
HbA1c (%) in saptamana 24
Modificare medie, corectata in functie de
placebo a HbA1c (%) in saptamana 24 (II 95%)
Studiul 2301: Vildagliptin
50 mg de doua ori pe zi (N=90)
8,6
-0,8
-0,5* (-0,8, -0,1)
Studiul 2384: Vildagliptin
50 mg de doua ori pe zi (N=79)
8,4
-0,7
-0,7* (-1,1, -0,4)
* p< 0,05 pentru compararea cu placebo
Studii cu tratament adjuvant / de asociere
Vildagliptin 50 mg de doua ori pe zi + metformina (N=143)
8,4
-0,9
-1,1* (-1,4, -0,8)
Vildagliptin 50 mg zilnic + glimepirida (N=132)
8,5
-0,6
-0,6* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg de doua ori
pe zi + pioglitazona (N=136)
8,7
-1,0
-0,7* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg de doua ori pe zi + metformina + glimepirida (N=152)
8,8
-1,0
-0,8* (-1,0, -0,5)
* p< 0,05 pentru compararea cu placebo + comparator
Copii si adolescenti
Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu vildagliptin la toate subgrupele de copii si adolescenti cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
In urma administrarii orale in conditii de repaus alimentar, vildagliptin se absoarbe rapid, cu concentratii plasmatice maxime observate dupa 1,7 ore. Alimentele intarzie putin timpul pana la atingerea concentratiei plasmatice maxime, pana la 2,5 ore, dar nu modifica expunerea totala (ASC). Administrarea vildagliptin impreuna cu alimente a condus la o scadere a Cmax (19%). Cu toate acestea, amploarea modificarii nu este semnificativa din punct de vedere clinic, astfel incat Gluadda se poate administra cu sau fara alimente. Biodisponibilitatea absoluta este de 85%.
Distributie
Vildagliptin se leaga in proportie mica de proteinele plasmatice (9,3%) si se distribuie in mod egal intre plasma si eritrocite. In urma administrarii intravenoase, la starea de echilibru, volumul mediu de distributie al vildagliptin (Vss) este de 71 litri, ceea ce sugereaza o distributie extravasculara.
Metabolizare
La om, metabolizarea este principala cale de eliminare pentru vildagliptin, reprezentand 69% din doza. Principalul metabolit (LAY 151) este farmacologic inactiv si este produsul de hidroliza al portiunii ciano, reprezentand 57% din doza, urmat de metabolitul glucuronoconjugat (BQS867) si produsele de hidroliza al amidei (4% din doza). Datele in vitro asupra microzomilor renali umani sugereaza faptul ca rinichiul poate fi unul dintre principalele organe care contribuie la hidroliza vildagliptin la metabolitul sau principal inactiv, LAY151. DPP-4 contribuie partial la hidroliza vildagliptin dupa cum rezulta dintr-un studiu in vivo in care s-au utilizat sobolani cu deficit de DPP-4. Vildagliptin nu este metabolizat de enzimele CYP 450 intr-o masura cuantificabila. In consecinta, clearance-ul metabolic al vildagliptin nu se anticipeaza a fi afectat de medicamente administrate concomitent care sunt inhibitori si/sau inductori ai CYP 450. Studiile in vitro au demonstrat ca vildagliptin nu inhiba/induce enzimele CYP 450. Prin urmare, este putin probabil ca vildagliptin sa afecteze clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate concomitent metabolizate de CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 sau CYP 3A4/5.
Eliminare
In urma administrarii orale de [14C] vildagliptin, aproximativ 85% din doza s-a excretat in urina si 15% din doza s-a regasit in fecale. Excretia renala de vildagliptin nemetabolizat a reprezentat 23% din doza in urma administrarii orale. In urma administrarii intravenoase la subiecti sanatosi, clearance-ul plasmatic si renal total al vildagliptin este de 41 l/ora, respectiv de 13 l/ora. Timpul mediu de injumatatire prin eliminare in urma administrarii intravenoase este de aproximativ 2 ore. Timpul de injumatatire prin eliminare in urma administrarii orale este de aproximativ 3 ore.
Liniaritate/Non-liniaritate
Cmax a vildagliptin si aria de sub curba concentratiilor plasmatice in functie de timp (ASC) au crescut intr-un mod aproximativ proportional cu doza in intervalul de doze terapeutice.
Caracteristici la grupe speciale de pacienti
Sex
Nu au fost observate diferente relevante din punct de vedere clinic in farmacocinetica vildagliptin intre subiectii sanatosi barbati si femei in cadrul unei mari varietati de grupe de varsta si de indici ai masei corporale (IMC). Inhibarea DPP-4 de catre vildagliptin nu este afectata de sex.
Varstnici
La subiectii sanatosi varstnici (≥ 70 ani), expunerea totala la vildagliptin (100 mg o data pe zi) a crescut cu 32%, cu o crestere de 18% a concentratiei plasmatice maxime, comparativ cu subiectii sanatosi tineri (18-40 ani). Insa, aceste modificari nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. Inhibarea DPP-4 de catre vildagliptin nu este afectata de varsta.
Insuficienta hepatica
Efectul functiei hepatice deficitare asupra farmacocineticii vildagliptin a fost studiat la pacienti cu insuficienta hepatica usoara, moderata si severa, pe baza scorurilor Child-Pugh (variind de la 6 pentru forma usoara pana la 12 pentru forma severa), in comparatie cu subiectii sanatosi. La pacientii cu insuficienta hepatica usoara si moderata, dupa o singura doza, expunerea la vildagliptin a fost redusa (20%, respectiv 8%), in timp ce pentru pacientii cu insuficienta severa expunerea la vildagliptin a crescut cu 22%. Variatia maxima (crestere sau reducere) a expunerii la vildagliptin este de ~30% si nu se considera relevanta din punct de vedere clinic. Nu a existat nicio corelare intre severitatea bolii hepatice si variatiile expunerii la vildagliptin.
Insuficienta renala
A fost efectuat un studiu clinic, deschis, cu doze multiple, pentru a evalua farmacocinetica dozei terapeutice mai mici de vildagliptin (50 mg o data pe zi), la pacientii cu diverse grade de insuficienta renala cronica, definita de clearance-ul creatininei (usoara: 50 pana la < 80 ml/min, moderata: 30 pana la < 50 ml/min si severa: < 30 ml/min) comparativ cu subiectii sanatosi, cu valori normale ale Cl creatininei ca grup de control.
ASC a vildagliptin a crescut, in medie, de 1,4, 1,7 si 2 ori la pacientii cu insuficienta renala usoara, moderata, respectiv severa, comparativ cu subiectii sanatosi, cu valori normale ale Cl creatininei. ASC a metabolitilor LAY151 si BQS867 a crescut, in medie, cu aproximativ 1,5, 3 si 7 ori la pacientii cu insuficienta renala usoara, moderata, respectiv severa. Datele limitate provenite de la pacienti cu boala renala in stadiu terminal (BRST) indica faptul ca expunerea la vildagliptin este similara cu cea a pacientilor cu insuficienta renala severa. Concentratiile LAY151 au fost de aproximativ 2-3 ori mai mari decat la pacientii cu insuficienta renala severa.
Vildagliptin a fost eliminat prin hemodializa intr-o masura limitata (3% in timpul unei sesiuni de hemodializa de 3-4 ore incepand la 4 ore de la administrarea dozei).
Etnie
Date limitate sugereaza ca etnia nu are o influenta importanta asupra farmacocineticii vildagliptin.
Date preclinice de siguranta
La caini, au fost observate intarzieri in conducerea impulsurilor intracardiace, cu o doza „fara effect toxic” de 15 mg/kg (de 7 ori expunerea la om pe baza Cmax).
S-a observat acumularea de macrofage alveolare spongioase in plamani la sobolani si soareci. La sobolan, doza fara efect toxic a fost de 25 mg/kg (de 5 ori expunerea la om pe baza ASC) si la soarece de 750 mg/kg (de 142 ori expunerea la om).
La caini s-au observat simptome gastro-intestinale, in special fecale moi, fecale mucoide, diaree si, la doze mai mari, sange in fecale. Nu a fost stabilita o doza fara efect toxic.
Vildagliptin nu s-a dovedit a fi mutagen in testele conventionale in vitro si in vivo privind genotoxicitatea.
Un studiu privind fertilitatea si dezvoltarea embrionara timpurie la sobolan nu a indicat semne de afectare a fertilitatii, a capacitatii reproductive sau a dezvoltarii embrionare timpurii cauzata de vildagliptin. Toxicitatea embrio-fetala a fost evaluata la sobolan si iepure. La sobolani, s-a observat o incidenta crescuta a semnelor de rahitism, in asociere cu parametri redusi ai greutatii corporale materne, la o doza fara efect toxic de 75 mg/kg (de 10 ori expunerea la om). La iepure, s-au observat scaderea greutatii fetale si modificari scheletice care indica intarzieri de dezvoltare numai in prezenta toxicitatii materne severe, cu o doza fara efect toxic de 50 mg/kg (de 9 ori expunerea la om). Un studiu de dezvoltare pre- si postnatala a fost realizat la sobolan. Rezultatele au fost observate numai in asociere cu toxicitatea materna la doze ≥ 150 mg/kg si au inclus o scadere temporara a greutatii corporale si o activitate motorie redusa la generatia F1.
Un studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la sobolan, cu doze orale de pana la 900 mg/kg (de aproximativ 200 ori mai mari decat expunerea la om la doza maxima recomandata). Nu s-au observat cresteri ale incidentei tumorilor care sa poata fi atribuite vildagliptinului. Un alt studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la soarece, cu doze orale de pana la 1000 mg/kg. S-a observat o incidenta crescuta a hemangiosarcoamelor si adenocarcinoamelor mamare, la o doza fara efect toxic de 500 mg/kg (de 59 ori expunerea la om), respectiv, de 100 mg/kg (de 16 ori expunerea la om). Incidenta crescuta a acestor tumori la soarece nu se considera a reprezenta un risc semnificativ pentru om pe baza absentei genotoxicitatii vildagliptin si a principalului sau metabolit, a aparitiei tumorilor numai la o singura specie si a valorilor mari de expunere sistemica la care au fost observate tumorile.
In cadrul unui studiu toxicologic cu durata de 13 saptamani la maimute cynomolgus, s-au inregistrat leziuni cutanate la doze ≥ 5 mg/kg si zi. Acestea au aparut in mod constant la extremitati (maini, picioare, urechi si coada). La doze de 5 mg/kg si zi (aproximativ echivalente cu expunerea ASC la om la doza de 100 mg), s-au observat numai pustule. Acestea au fost reversibile in pofida continuarii tratamentului si nu au fost asociate cu anormalitati histopatologice. Exfolieri cutanate, descuamari, cruste si ulceratii la nivelul cozii, cu modificari histopatologice asociate, au fost observate la doze ≥ 20 mg/kg si zi (de aproximativ 3 ori mai mari decat expunerea ASC la om la doza de 100 mg). Leziuni necrotice la nivelul cozii au fost observate la doze ≥ 80 mg/kg si zi. Leziunile cutanate nu au fost reversibile la maimutele tratate cu doze de 160 mg/kg si zi in timpul unei perioade de recuperare de 4 saptamani.
PROPRIETATI FARMACEUTICE
Lista excipientilor
Celuloza microcristalina pH 200 Lactoza anhidra
Hidroxipropilceluloza de joasa substitutie LH-11 Stearat de magneziu
Incompatibilitati
Nu este cazul.
Perioada de valabilitate
3 ani
Precautii speciale pentru pastrare
Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.
Natura si continutul ambalajului
Blister aluminiu/aluminiu (OPA-Al/-PVC/Al)
Disponibil in cutii continand 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 112 comprimate. Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare
Fara cerinte speciale.
DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Merck Romania SRL
Str. Gara Herastrau nr. 4D, Cladirea C, Etaj 6, Sector 2 020334 Bucuresti, Romania
Tel: +40 21 319 8850
Fax: +40 21 319 8848
DATA PRIMEI AUTORIZARI SAU A REINNOIRII AUTORIZATIEI
Data primei autorizari: Iunie 2020
DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2021
