Boala Tay-Sachs – ce este, simptome, diagnostic si tratament

Boala Tay-Sachs este o afectiune neurodegenerativa ereditara, fatala, cauzata de deficitul unei enzime numite hexozaminidaza-A, care duce la leziuni neuronale progresive. Aceasta afectiune se manifesta in trei forme: infantila, juvenila si adulta. Forma infantila este cea mai severa, din pacate nou-nascutii cu aceasta forma supravietuind doar pana in jurul varstei de 4-5 ani. Simptomele debuteaza in primele 3-6 luni de viata si includ slabiciune motorie, intarziere in dezvoltare, dar si aparitia unei anomalii oculare numita „pata rosie-visina” la nivelul retinei. Progresiv, aceasta afectiune duce la pierderea functiei motorii si vederii, contractii musculare, convulsii violente.

Ce este boala Tay-Sachs?

Boala Tay-Sachs este o tulburare genetica rara, autozomal recesiva, cauzata de mutatii in gena HEXA situata pe cromozomul 15q23. Un copil va dezvolta boala Tay-Sachs daca ambii parinti au aceasta mutatie si o transmit mai departe copilului. Parintii insisi nu au, de obicei, simptome ale bolii, asadar sunt doar „purtatori” ai genei mutante. Gena HEXA codifica o enzima numita hexozaminidaza-A, care este esentiala pentru degradarea gangliozidelor GM2 – lipide prezente in membranele neuronilor. In absenta activitatii functionale a enzimei, gangliozidele GM2 tind sa se acumuleze in neuroni, avand efect toxic, ceea ce duce la distrugerea progresiva a acestora.

Procesul afecteaza predominant sistemul nervos central (creier si maduva spinarii), conducand in cele din urma la pierderea treptata a functiilor motorii si cognitive. In neuroni, gangliozidele acumulate declanseaza o serie de evenimente patologice – stres oxidativ, inflamatie si moartea neuronala prin apoptoza. Afectarea sistemului nervos central incepe inca din perioada in utero, dar simptomele clinice devin evidente abia in primele 3-6 luni de viata. Boala Tay-Sachs, insa, este o boala degenerativa neurologica incompatibila cu viata. Nou-nascutii diagnosticati nu vor supravietui decat aproximativ 4-5 ani – de obicei, decesul survine in urma infectiilor recurente.

Boala Tay-Sachs – cauze si factori de risc

Boala Tay-Sachs apare ca urmare a mutatiilor in gena HEXA. Aceste mutatii duc la o diminuare severa a activitatii enzimei hexozaminidaza-A sau chiar la absenta completa a acesteia. Mutatia poate fi de tip:

• mutatii missens: afecteaza stabilitatea sau activitatea enzimei;
• mutatii nonsens: intrerup prematur sinteza enzimei;
• deletii sau insertii: altereaza integritatea structurala si functionala a enzimei.

Exista trei tipuri principale ale bolii, diferentiate prin varsta de debut si severitatea simptomelor asociate:

1. forma infantila (clasica): debut in primele luni de viata, de altfel fiind si forma cu severitate maxima;
2. forma juvenila: simptomele apar la varste cuprinse intre 2 si 10 ani, iar progresia este mai lenta;
3. forma adulta (tardiva): debut in adolescenta sau la varsta adulta, cu simptome mai usoare, incluzand tulburari de miscare, coordonare si afectiuni psihiatrice.

Pentru ca un copil sa dezvolte boala Tay-Sachs, este obligatoriu ca ambii parinti sa fie purtatori ai mutatiei HEXA, iar copilul sa mosteneasca ambele gene mutante. Boala Tay-Sachs apare cu frecventa crescuta in populatiile de evrei askenazi, la franco-canadieni, cajunii din Louisiana si anumite comunitati din Europa de Est. Consangvinizarea creste riscul de mostenire a mutatiilor recesive (variante fondatoare ale bolii au fost identificare relativ recent in India).

Boala Tay-Sachs – simptome si manifestari clinice

Simptomele bolii Tay-Sachs variaza in functie de tipul clinic, dar forma infantila, fiind de altfel si cea mai frecventa, a fost cel mai bine documentata.

Boala Tay-Sachs infantila (clasica)

Simptomele apar in primele 3-6 luni de viata si includ:

• regresia dezvoltarii: copilul pierde abilitati dobandite anterior, cum ar fi sustinerea capului, rostogolirea, taratul;
• tonus muscular redus, dificultati de miscare;
• reflex Moro exagerat: copilul are o reactie exagerata de tresarire la zgomote puternice;
• macrocefalie (cresterea circumferintei capului), care este evidenta pana la varsta de 18 luni;
• „pata rosie-visina” pe macula, observata la examenul fundului de ochi (identificarea acestei pete se poate face chiar in primele 2 zile de viata);
• convulsii si episoade recurente de crize epileptice;
• pierderea progresiva a vederii si auzului, in cele din urma ajungandu-se la orbire si surditate.

Chiar si cu tratament, majoritatea copiilor cu boala Tay-Sachs au o speranta de viata de 4-5 ani.

Boala Tay-Sachs juvenila

Simptomele debuteaza in jurul varstei de 2-10 ani si includ:

• tulburari de vorbire;
• convulsii;
• slabiciune musculara;
• stangacie;
• ataxie (pierderea coordonarii miscarilor);
• disfagie.

Deteriorarea neurologica progresiva va duce, in cele din urma, la dobandirea starii vegetative. In aceste cazuri, decesul survine in jurul varstei de 10-15 ani.

Boala Tay-Sachs adulta (tardiva)

Boala Tay-Sachs la adulti este foarte rara, iar diagnosticul este deseori intarziat cu cel putin 8-10 ani. Forma adulta este mai putin agresiva, intrucat enzima hexozaminidaza-A inca prezinta aproximativ 5-20% din activitatea normala. Simptomele apar in jurul varstei de 20-30 de ani si includ:

• slabiciune musculara;
• tulburari psihiatrice, cum ar fi depresia, anxietatea, bipolaritate, halucinatii, paranoia;
• distonie (contracturi, spasme musculare anormale);
• dificultati de mers, ataxie;
• disartrie (tulburari de vorbire);
• ataxie.

Boala Tay-Sachs – protocol de diagnostic

Diagnosticul bolii Tay-Sachs este unul deosebit de complex, care implica evaluare clinica, teste de laborator si investigatii imagistice specifice.

• Istoricul medical si examenul clinic

Medicul trebuie sa identifice eventualele simptome asociate cu boala Tay-Sachs juvenila, cum ar fi regresul dezvoltarii, reflexul Moro exagerat, prezenta petei rosie-visina pe macula.

• Teste de laborator

Testele de laborator recomandate sunt urmatoarele:

- Masurarea activitatii enzimei hexozaminidaza-A

Acest test este foarte important pentru confirmarea diagnosticului de boala Tay-Sachs. Intrucat mutatiile genei HEXA afecteaza sinteza unei enzime functionale, la persoanele afectate, asadar, activitatea enzimei este absenta sau sever redusa in leucocite sau fibroblaste.

- Testarea eventualilor purtatori

Analiza activitatii enzimatice poate identifica persoanele purtatoare, dar neafectate, ale genelor HEXA mutante. Dupa cum s-a mentionat, pentru ca un copil sa mosteneasca boala, este necesar sa mosteneasca ambele copii mutante de la parinti (asadar, ambii parinti trebuie sa fie purtatori).

• Teste genetice

Testele genetice recomandate sunt urmatoarele:

- Secventierea genei HEXA

Reprezinta standardul de aur pentru identificarea mutatiilor specifice si confirmarea bolii Tay-Sachs. Totusi, aceste teste sunt relativ costisitoare.

- Screening prenatal

Este recomandat familiilor cu risc crescut (parinti purtatori confirmati) si se poate realiza prin amiocenteza sau biopsie de vilozitati coriale. Consilierea genetica joaca un rol important intr-o astfel de situatie, deoarece boala Tay-Sachs (in forma infantila si juvenila) este incompatibila cu viata.

• Examinari imagistice

In vederea diagnosticului diferential, se pot efectua urmatoarele investigatii imagistice:

- RMN cerebral

Investigatia prin rezonanta magnetica nucleara poate indica atrofia cerebrala, cu acumularea in exces de gangliozide.

- Examinarea fundului de ochi

Confirma prezenta petei rosie-visina, un simptom patognomic pentru boala Tay-Sachs.

Tratament boala Tay-Sachs

Din pacate, inca nu exista in prezent vreun tratament curativ pentru boala Tay-Sachs. Astfel, in principal alternativele terapeutice se concentreaza pe ameliorarea simptomelor si imbunatatirea calitatii vietii copiilor afectati de boala Tay-Sachs. Insa, chiar si cu tratament constant de inalta calitate, prognosticul asociat este nefavorabil – decesul survine pana in varsta de 6 ani (in forma infantila), respectiv 15 ani (in forma juvenila). Totusi, cercetarile actuale pentru terapii genetice si enzimatice deschid perspective terapeutice promitatoare, insa inca aflate in stadii incipiente. Abordarile terapeutice actuale includ:

Management simptomatic

• Gestionarea convulsiilor: antiepilepticele (levetiracetam sau valproat), care reduc frecventa crizelor epileptice;
• Terapie fizica si ocupationala, in vederea mentinerii mobilitatii, imbunatatirii performantei fizice, prevenirii contracturilor musculare;
• Ingrijire paliativa, mai ales la persoanele cu boala Tay-Sachs in stadii avansate.

Terapii experimentale

• Terapia genica: studii preclinice au in vedere livrarea genei HEXA functionale folosind asa-zisii „vectori virali” pentru a restabili activitatea hexozaminidazei-A;
• Terapia enzimatica de substitutie (ERT): administrarea enzimei hexozaminidaza-A obtinuta prin sinteza artificiala. Totusi, capacitatea limitata de a penetra bariera hematoencefalica se pare ca limiteaza eficienta acestei abordari;
• Inhibitori ai sintezei gangliozidelor: miglustatul se considera a fi un potential agent cu efect terapeutic, prin reducerea acumularii de gangliozide GM2.

Consilierea genetica

Este foarte importanta pentru familiile afectate de boala Tay-Sachs si pentru parintii care poarta genele pentru boala Tay-Sachs. Testarea genetica poate identifica purtatorii mutatiei si permite, astfel, luarea unor decizii cat mai informate.

Surse:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/books/NBK564432/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9294361/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10846629/

https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/tay-sachs-disease/symptoms-causes/syc-20378190

https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/tay-sachs-disease

https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/tay-sachs-disease