Sindrom Marshall (PFAPA) – ce este, simptome si management

Sindromul Marshall sau sindromul PFAPA (febra periodica, stomatita aftoasa, faringita, adenita cervicala) este o afectiune pediatrica relativ recent descoperita, caracterizata prin episoade febrile recurente, asociate cu simptome la nivelul capului si gatului. Originea acestui sindrom este necunoscuta, dar fenomenul poate persista chiar si cativa ani. In perioadele de remisiune, pacientii cu sindrom Marshall se dezvolta insa normal.

Diagnosticul diferential include si alte boli caracterizate prin febra periodica, cum ar fi febra mediteraneana familiala, febra hiberniana familiala, sindromul hiperglobulinemiei D, boala Behcet, neutropenia ciclica, artrita reumatoida juvenila si cateva boli infectioase. De-a lungul anilor, s-au testat diverse tratamente, cu rezultate variate, si anume antibiotice, antiinflamatoare nesteroidiene, acid acetilsalicilic, colchicina, medicamente antivirale, steroizi, cimetidina si s-a recurs chiar si la o interventie chirurgicala numita amigdalectomie.

Sindrom Marshall – generalitati

Descris de Marshall in 1987, sindromul omonim sau faringita acuta recurenta (PFAPA – periodic fever, aphtous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis) este o afectiune specific pediatrica (de obicei, apare la copiii cu varsta sub 5 ani), caracterizata prin episoade febrile recurente, asociate cu simptome de faringita si/sau stomatita si adenita laterocervicala.

Sindromul de febra periodica, stomatita aftoasa, faringita si adenita cervicala este cea mai frecventa cauza a febrei recurente in copilarie. In randul pacientilor diagnosticati cu sindrom Marshall inca din copilarie boala este in general autolimitata, disparand spontan in perioada adolescentei, dar exista tot mai multe dovezi ca aceasta afectiune poate persista pana la varsta adulta.

Medicamentele din categoria steroizilor sunt considerate cea mai potrivita optiune in tratamentul pacientilor cu sindrom Marshall. Tratamentul profilactic poate fi folosit la pacientii care se confrunta cu crize frecvente, in astfel de cazuri colchicina fiind considerata cel mai eficient medicament.

Sindrom Marshall – simptome

Sindromul Marshall debuteaza frecvent in jurul varstei de 2 ani, cand copiii incep sa intre in colectivitate, si se caracterizeaza prin episoade febrile care dureaza 3-6 zile, cu recurenta la fiecare 3-8 saptamani, asociate cu cel putin unul dintre cele trei simptome principale: stomatita aftoasa, adenita cervicala si/sau faringita. In perioadele febrile, markerii inflamatorii au intensitate moderata spre mare, dupa care nivelurile acestora devin aproximativ normale in perioadele de remisiune. La pacientii cu sindrom Marshall, simptomele se observa frecvent pana la varsta de 5 ani, uneori si pana la 10 ani (desi au fost raportate inclusiv cazuri in care simptomele au persistat chiar si la varsta adulta). In perioadele de remisiune, pacientii sunt asimptomatici si se dezvolta normal, nefiind observate efecte pe termen lung.

Conform studiilor, afectiunea poata insa debuta si la varsta adulta. Momentan, nu se cunoaste prognosticul pe termen lung in randul pacientilor adulti diagnosticati cu sindrom Marshall, deci nu se stie daca acesti adulti vor avea parte de o remisiune spontana, ca in cazul pacientilor diagnosticati in copilarie.

Sindrom Marshall – cauze

Cauza exacta este necunoscuta, dar este se crede ca sindromul Marshall apare pe fondul dereglarii sistemului imunitar.

In urma studiilor efectuate, s-a constatat ca exista o neregularitate in componentele sistemului imunitar si o cale mediata de inflamatie in activarea simptomelor, asa ca acest sindrom a fost clasificat drept boala autoinflamatoare. In plus, istoricul familial al pacientilor diagnosticati cu sindrom Marshall sugereaza ca afectiunea este de natura genetica. Prezenta unor anomalii ale genelor inflamatorii, in primul rand la nivelul genelor NLRP3 si MEFV, sugereaza ca acestea pot juca un rol in patogeneza sindromului Marshall.

Wurster si colaboratorii sai au urmarit un grup de 59 de pacienti pe o perioada cuprinsa intre 12 si 21 de ani. La 50 dintre acesti pacienti cu sindrom Marshall simptomele au disparut spontan, fara recidiva. Doar la 9 pacienti simptomele au persistat, desi febra a fost mai putin frecventa. S-a observat, de asemenea, o frecventa semnificativ mai mare a istoricului familial de febra recurenta la pacientii cu simptome persistente la varsta adulta.

Sindrom Marshall – diagnostic

Pentru stabilirea diagnosticului de sindrom Marshall, se tine cont in primul rand de constatarile clinice, care constau in febra recurenta, faringita, stomatita aftoasa si adenita cervicala. Alte criterii de diagnostic includ absenta neutropeniei ciclice, dar si faptul ca pacientii se dezvolta normal si isi desfasoara firesc activitatile intre episoadele febrile.

Intrucat aceste simptome pot fi observate si in cazul altor boli cu febra recurenta, pentru stabilirea diagnosticului cert, cel putin in prima faza, pacientul suspect de sindrom Marshall ar trebui examinat clinic si sa efectueze teste genetice pentru a exclude posibilitatea ca acesta sa sufere de vreuna dintre urmatoarele afectiuni: neutropenie ciclica (nivelul neutrofilelor trebuie evaluat saptamanal, timp de cateva saptamani consecutive), infectii recurente (malarie, bruceloza, infectie cu Borrelia recurrentis, mononucleoza infectioasa etc.), afectiuni maligne sau autoimune.

Sindrom Marshall – gestionare

• Tratamentul crizelor

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) si steroizii sunt principalele optiuni in tratamentul crizelor din sindrom Marshall.

AINS se folosesc pentru a reduce febra si disconfortul, dar eficacitatea lor este limitata, deoarece nu reduc durata sau frecventa simptomelor febrei. S-a descoperit ca antiinflamatoarele nesteroidiene suprima complet simptomele la doar 4% dintre pacientii cu sindrom Marshall, dar gradul de eficacitate creste la 70-80% cand antiinflamatoarele sunt combinate cu steroizi.

Steroizii sunt cea mai utilizata si mai eficienta clasa de medicamente in tratamentul episoadelor febrile acute ale acestei boli. Glucocorticoizii inhiba migrarea leucocitelor (celule sanguine care joaca un rol important in apararea organismului) in focarele inflamatorii, prin suprimarea productiei si efectelor diversilor mediatori proinflamatori. Ca urmare a efectului sau antiinflamator puternic, glucocorticoizii amelioreaza rapid simptomele in crizele acute ale pacientilor  cu sindrom Marshall.

Din pacate, utilizarea acestor medicamente nu previne insa episoadele febrile ulterioare si uneori poate fi chiar asociata cu o creste a frecventei crizelor in 25-50% din cazuri.

In urma unui studiu cu 147 de pacienti cu sindrom Marshall, s-a raportat ca 93 (63%) dintre acesti pacienti si-au revenit rapid dupa febra administrand o singura doza de steroizi, 46 (32%) de pacienti au raspuns doar partial la tratament si numai 8 (5%) persoane nu au observat nicio ameliorare.

Steroizii sunt medicamente care pot fi utilizate ocazional, cu complianta scazuta din cauza riscului de aparitie a efectelor secundare. Steroizii raman totusi grupul de medicamente cel mai eficient in tratamentul episoadelor febrile din sindrom Marshall si pot fi utilizati inclusiv in diagnosticul diferential.

• Terapia profilactica

Scopul tratamentului profilactic este de a imbunatati calitatea vietii pacientului, prin reducerea numarului si frecventei episoadelor febrile. Pentru terapia profilactica se folosesc colchicina, cimetidina, antagonistii IL1 si suplimentarea cu vitamina D.

Colchicina este un alcaloid natural, derivat din doua plante de crin: Colchicum autunnale si Gloriosa superba. Datorita proprietatilor antiinflamatorii si antimitotice, colchicina a devenit populara in ultimul deceniu.

Tratamentul cu colchicina este in general bine tolerat, putand fi o terapie de linia a doua eficienta pentru pacientii cu sindrom Marshall, in special daca se foloseste si prednison, pentru a preveni episoadele febrile recurente.

Recent, vitamina D a atras atentia deoarece se crede ca joaca un rol in procesele inflamatorii. Doua studii recente au examinat posibilul rol al vitaminei D in cazul pacientilor diagnosticati cu sindrom Marshall. Mahamid si colaboratorii sai au remarcat o diferenta semnificativa in nivelurile de vitamina D cand au comparat 22 de pacienti cu sindrom Marshall si 20 de subiecti sanatosi, obsevandu-se o legatura intre aceasta afectiune si deficitul de vitamina D. Printr-un studiu desfasurat de Stagi si colaboratorii lui s-a confirmat aceasta constatare, aratandu-se ca dupa suplimentarea cu vitamina D (400 UI/zi in lunile de iarna), a scazut semnificat numarul episoadelor febrile si s-a scurtat durata medie a acestora. Totusi, sunt necesare cercetari suplimentare pe grupuri mari de pacienti si mai multe studii clinice randomizate pentru a se putea concluziona ca vitamina D este intr-adevar eficienta in tratarea sau prevenirea episoadelor febrile din sindromul Marshall.

• Abordarea chirurgicala

Amigdalectomia/adenoamigdalectia este folosita uneori ca tratament chirurgical pentru anumiti pacienti care sufera de sindrom Marshall. Amigdalectomia este o procedura chirurgicala care presupune extirparea ambelor amigdale palatine de la nivelul gatului. Procedura se efectueaza indeosebi in caz de amigdalita recurenta, infectii ale gatului sau apnee obstructiva in timpul somnului. Rolul amigdalectomiei in tratamentul pacientilor cu sindrom Marshall este insa discutabil, riscul de complicatii chirurgicale reprezentand un dezavantaj semnificativ al acestei abordari. Primul studiu pe acest subiect a inclus doar 4 pacienti si s-a raportat ca ar fi o metoda eficienta.

Tratamentul chirurgical al pacientilor cu sindrom Marshall este momentan un subiect controversat, desi studiile recente au sugerat ca poate fi folosit la anumite grupuri de pacienti, doar ca trebuie luat in considerare riscul aparitiei complicatiilor chirurgicale.

Conform literaturii de specialitate, nu exista o metoda clara de tratament care sa ofere remisiune deplina pentru pacientii cu sindrom Marshall. Prin urmare, este nevoie de studii controlate randomizate pentru a determina o astfel de metoda de tratament la grupuri mai mari de pacienti.

Surse:

https://ped-rheum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12969-016-0101-9

https://jag.journalagent.com/ejma/pdfs/EJMA-47965-REVIEW-AYDINOGLU.pdf

https://rjp.com.ro/articles/2013.4/RJP_2013_4_EN_Art-09.pdf