Aprovel 150mg x 28 compr.

Prospect Aprovel 150mg x 28 compr.

1. DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI

Aprovel 150 mg comprimate filmate.

2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Fiecare comprimat filmat contine irbesartan 150 mg.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimate filmate.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicatii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.

Tratamentul afectiunilor renale la pacientii cu hipertensiune arteriala si diabet zaharat de tip II, in cadrul unei scheme medicamentoase antihipertensive (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze si mod de administrare

Doza uzuala initiala si de intretinere recomandata este de 150 mg irbesartan, administrata o data pe zi, cu sau fara alimente. In general, Aprovel in doza de 150 mg irbesartan o data pe zi asigura un control mai bun al tensiunii arteriale in intervalul de 24 ore, comparativ cu doza de 75 mg irbesartan. Cu toate acestea, se poate lua in considerare initierea tratamentului cu 75 mg irbesartan pe zi, in special la pacientii hemodializati si la pacientii cu varsta peste 75 ani.

La pacientii a caror afectiune este insuficient controlata cu 150 mg irbesartan administrat o data pe zi, doza de Aprovel poate fi crescuta la 300 mg irbesartan sau pot fi asociate alte antihipertensive. In mod special, s-a demonstrat ca asocierea unui diuretic, cum ar fi hidroclorotiazida, are un efect aditiv cu Aprovel (vezi pct. 4.5).

La pacientii hipertensivi cu diabet zaharat de tip II, tratamentul trebuie initiat cu doza de 150 mg irbesartan administrata o data pe zi, care se creste pana la 300 mg irbesartan o data pe zi, aceasta fiind doza de intretinere cea mai adecvata pentru tratamentul afectiunilor renale.

Beneficiul la nivel renal pentru Aprovel la pacientii hipertensivi cu diabet zaharat de tip II s-a demonstrat pe baza unor studii în care irbesartanul s-a asociat tratamentului cu alte medicamente antihipertensive, dupa cum a fost necesar, pentru a obtine tensiunea arteriala dorita (vezi pct. 5.1).

Insuficienta renala: nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala. La pacientii hemodializati trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica (75 mg irbesartan).

Hipovolemie: hipovolemia trebuie corectate inaintea administrarii de Aprovel.

Insuficienta hepatica: nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Nu exista experienta clinica la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Pacienti varstnici: cu exceptia pacientilor cu varsta peste 75 ani, la care tratamentul poate fi initiat cu doza de 75 mg irbesartan pe zi, de obicei nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii varstnici.

Utilizare la copii: irbesartan nu se recomanda a fi administrat la copii si adolescenti deoarece nu sunt date suficiente privind sigurantaa si eficacitatea (vezi pct. 5.1 si 5.2).

4.3 Contraindicatii

Hipersensibilitate la oricare dintre componentele medicamentului (vezi pct. 6.1).

Trimestrele II si III de sarcina (vezi pct. 4.6).

Alaptare (vezi pct. 4.6).

4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Hipovolemie: în special dupa prima doza, poate aparea hipotensiune arteriala simptomatica la pacientii cu hipovolemie, consecutive tratamentului intensiv cu diuretice, dietei hiposodate, diareei sau varsaturilor. Astfel de afectiuni trebuie corectate inaintea administrarii de Aprovel.

Hipertensiune arteriala renovasculara: in cazul in care pacientii cu stenoza bilaterala a arterelor renale sau stenoza a arterei renale pe rinichi unic functional sunt tratati cu medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si insuficenta renala. Cu toate ca acest risc nu s-a dovedit pentru Aprovel, un efect similar trebuie anticipat dupa administrarea antagonistilor receptorilor de angiotensina II.

Insuficenta renala si transplant renal: in cazul în care se admininistreaza Aprovel la pacientii cu insuficenta renala, se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice de potasiu si creatinina. Nu exista experienta privind administrarea Aprovel la pacienti cu transplant renal recent.

Pacienti hipertensivi cu diabet zaharat de tip II si afectiuni renale: intr-o analiza a rezultatelor unui studiu efectuat la pacienti cu boala renala avansata, efectele irbesartanului, atat asupra evenimentelor renale cat si asupra celor cardiovasculare, nu au fost uniforme in toate subgrupurile.

Efectele au aparut mai putin favorabile, in special, la femei si la subiectii de alta rasa decat cea alba (vezi pct. 5.1).

Hiperkaliemie: ca si in cazul altor medicamente care influenteaza sistemul renina-angiotensina aldosteron, hiperkaliemia poate sa apara în timpul tratamentului cu Aprovel, in special in prezenta insuficientei renale, proteinuriei cu semnificatie clinica datorata bolii renale diabetice si/sau insuficientei cardiace. Se recomanda monitorizarea atenta a kaliemiei la pacientii cu risc (vezi pct. 4.5).

Litiu: nu se recomanda asocierea litiului cu Aprovel (vezi pct. 4.5).

Stenoza aortica si mitrala, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva: ca si in cazul altor vasodilatatoare, se recomanda precautie speciala la pacientii cu stenoza aortica sau mitrala sau cu cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.

Hiperaldosteronism primar: pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund, în general, la medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renin?-angiotensin?. De aceea, nu se recomanda folosirea Aprovel.

Generale: la pacientii pentru care tonusul vascular si functia renala depind predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu, pacienti cu insuficenta cardiaca congestiva severa sau cu afectiune renala preexistenta, inclusiv stenoza a arterelor renale), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonisti ai receptorilor de angiotensina II, care afecteaza acest sistem, s-a asociat cu hipotensiune arteriala acuta, azotemie, oligurie sau rareori, cu insuficienta renala acuta. Ca si în cazul altor antihipertensive, scaderea excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu cardiopatie ischemica sau boala cardiovasculara ischemica, poate duce la infarct miocardic sau la accident vascular cerebral.

Asa cum s-a observat si în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, irbesartanul si ceilalti antagonisti ai angiotensinei par mai putin eficace în scaderea tensiunii arteriale la persoanele de culoare, comparativ cu cei din alte rase, probabil datorita prevalentei mai mari a unor concentratii plasmatice mici de renin? în populatia hipertensiva de culoare (vezi pct. 5.1).

Utilizarea la copii: irbesartanul a fost studiat la copii cu varsta cuprinsa între 6 si 16 ani dar pâna când vor fi disponibile date suplimentare, datele actuale sunt insuficiente pentru a sustine extinderea utilizarii la copii (vezi pct. 4.8, 5.1 si 5.2).

pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau sindrom de malabsorbtie la glucoza - galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

4.5 interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Diuretice si alte antihipertensive: alte antihipertensive pot creste efectele hipotensive ale irbesartanului; cu toate acestea, Aprovel a fost administrat în conditii de siguranta în asociere cu alte antihipertensive, cum sunt beta-blocantele, blocantele canalelor de calciu cu acaiune de lunga durata si diureticele tiazidice. Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate provoca hipovolemie si risc de hipotensiune arteriala atunci când se initiaza tratamentul cu Aprovel (vezi pct. 4.4).

Suplimente de potasiu si diuretice care economisesc potasiu: pe baza experientei cu alte medicamente care influenteaza sistemul renina-angiotensina, utilizarea concomitenta a diureticelor care economisesc potasiu, a suplimentelor de potasiu, a înlocuitorilor de sare continând potasiu sau a altor medicamente care pot creste kaliemia (de exemplu, heparina) poate duce la cresterea kaliemiei si, de aceea, nu este recomandata (vezi pct. 4.4).

Litiu: în timpul tratamentului care asociaza litiul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei s-au raportat cresteri reversibile ale litemiei si ale toxicitatii litiului. Pâna în prezent, efecte similare sau raportat foarte rar pentru irbesartan. De aceea, aceasta asociere nu este recomandata (vezi pct. 4.4). daca asocierea se dovedeste necesara, se recomanda monitorizarea atenta a litemiei.

Antiinflamatoare nesteroidiene: administrarea concomitenta a antagonistilor de angiotensin? II cu antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2 (COX 2), acid acetilsalicilic (> 3 g/zi) si antiinflamatoare nesteroidiene neselective) poate duce la atenuarea efectului antihipertensiv.

Ca si în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, administrarea concomitenta de antagonisti ai receptorilor de angiotensin? II cu antiinflamatoare nesteroidiene poate creste riscul de deteriorare a funcaiei renale, cu posibilitatea aparitiei insuficientei renale acute si a cresterii kaliemiei, în special la pacientii cu afectare prealabila a funcaiei renale. Aceasta asociere trebuie administrat? cu pruden??, în special la vârstnici. pacientii trebuie hidratati adecvat si trebuie monitorizata functia renala dupa initierea acestei asocieri terapeutice si, ulterior, periodic.

INFORMATII suplimentare despre interactiunile irbesartanului: în studiile clinice, farmacocinetica irbesartanului nu a fost influentata de administrarea hidroclorotiazidei. Irbesartanul este metabolizat în principal de catre CYP2C9 si în mai mica masura, prin glucurono-conjugare. Nu s-au observat interactiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative în cazul în care irbesartanul s-a administrat concomitent cu warfarina, un medicament metabolizat de catre CYP2C9. Nu s-au evaluat efectele inductorilor CYP2C9, cum ar fi rifampicina, asupra farmacocineticii irbesartanului.

Farmacocinetica digoxinei nu a fost modificat? prin administrarea concomitenta cu irbesartan.

4.6 Sarcina si alaptarea

Sarcina: Aprovel este contraindicata (vezi pct. 4.3) în timpul trimestrelor II si III de sarcina. In timpul trimestrelor II si III de sarcina, substantele care actioneaza direct asupra sistemului renina-angiotensina pot provoca insuficenta renala fetala sau neonatala, hipoplazie craniana fetala si chiar decesul fatului.

Ca o masura de precautie, este de preferat ca irbesartanul sa nu se utilizeze in timpul primului trimestru de sarcina. Inainte de a se planifica o sarcina trebuie trecut la un tratament alternativ adecvat.

Daca este diagnosticata o sarcina, administrarea irbesartanului trebuie intrerupta cat mai rapid posibil, iar daca printr-o inadvertenta, tratamentul s-a administrat o perioada lunga de timp, craniul si functia renala fetale trebuie verificate prin ecografie.

alaptarea: Aprovel este contraindicat (vezi pct. 4.3) în perioada de alaptare. Nu se cunoaste daca irbesartanul se excreta in laptele matern la om. Irbesartanul se excreta în laptele femelelor de sobolan care alapteaza.

4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Tinand cont de proprietatile sale farmacodinamice, este putin probabil ca irbesartanul sa afecteze aceasta capacitate. In cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie sa se ia in considerare ca în timpul tratamentului pot aparea vertij sau oboseala.

4.8 reactii adverse

Frecventa reactiilor adverse prezentate mai jos este definita conform urmatoarei conventii:

foarte frecvente (≥ 1/10);
frecvente (≥ 1/100, < 1/10);
mai putin frecvente (≥ 1/1.000, < 1/100);
rare(≥ 1/10.000, < 1/1.000);
foarte rare (< 1/10.000).

In funcaie de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Hipertensiune arteriala: in studiile clinice controlate cu placebo, la pacienti cu hipertensiune arteriala, incidenta totala a evenimentelor adverse nu a prezentat diferente între grupul tratat cu irbesartan (56,2%) si grupul la care s-a administrat placebo (56,5%). Intreruperile tratamentului din cauza oricarui eveniment advers, clinic sau paraclinic, au fost mai putin frecvente la pacientii tratati cu irbesartan (3,3%) decât la cei la care s-a administrat placebo (4,5%). Incidenta evenimentelor adverse nu a fost dependenta de doza (in intervalul dozelor recomandate), de sex, varsta, rasa sau de durata tratamentului.

In studiile clinice controlate cu placebo, in cadrul carora s-a administrat irbesartan la 1965 pacienti, sau raportat urmatoarele reactii adverse:

tulburari ale sistemului nervos:

Frecvente: ameteli

tulburari cardiace:

Mai putin frecvente: tahicardie

tulburari vasculare:

Mai putin frecvente: inrosirea fetei

tulburari respiratorii, toracice si mediastinale:

Mai putin frecvente: tuse

tulburari gastro-intestinale:

Frecvente: greata/varsaturi

Mai putin frecvente: diaree, dispepsie/pirozis

tulburari ale aparatului genital si sanului:

Mai putin frecvente: disfuncaie sexuala

tulburari generale si la nivelul locului de administrare:

Frecvente: fatigabilitate

Mai putin frecvente: dureri toracice

Investigatii diagnostice:

Frecvente: la subiecaii tratati cu irbesartan, s-au observat frecvent (1,7%) cresteri semnificative ale creatinkinazei plasmatice. Nici una dintre cresteri nu s-a asociat cu evenimente musculo-scheletice identificabile clinic.

Hipertensiune arteriala si diabet zaharat de tip II cu afectiune renala: in plus fata de reactiile adverse mentionate la hipertensiune arteriala, la pacientii hipertensivi diabetici cu microalbuminurie si funcaie renala normala, s-au raportat ameteli ortostatice si hipotensiune arteriala ortostatica la 0,5%

dintre pacienti (adica, mai putin frecvent), mult mai mult comparativ cu placebo.

La pacientii hipertensivi diabetici cu insuficenta renala cronica si proteinurie cu semnificatie clinica, la > 2% dintre pacienti si mai mult decat la placebo s-au raportat suplimentar urmatoarele reactii adverse:

tulburari ale sistemului nervos:

Frecvente: vertij ortostatic

tulburari vasculare:

Frecvente: hipotensiune ortostatica

tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv:

Frecvente: dureri musculo-scheletice

Investigatii diagnostice:

Hiperkaliemia s-a observat mai frecvent la pacientii diabetici tratati cu irbesartan comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. La pacientii hipertensivi diabetici cu microalbuminurie si funcaie renala normala, hiperkaliemia (≥ 5,5 mEq/l) s-a observat la 29,4% (adica, foarte frecvent) dintre pacientii din grupul tratat cu irbesartan in doza de 300 mg si la 22% dintre pacientii din grupul la care s-a administrat placebo. La pacientii hipertensivi diabetici cu insuficenta renala cronica si proteinurie cu semnificatie clinica, hiperkaliemia (≥ 5,5 mEq/l) s-a observat la 46,3% (adica, foarte frecvent) dintre pacientii din grupul tratat cu irbesartan si la 26,3% dintre pacientii din grupul la care s-a administrat placebo. La 1,7% (adica frecvent) dintre pacientii hipertensivi cu nefropatie diabetica avansata, tratati cu irbesartan, s-a observat o scadere a hemoglobinei, fara semnificatie clinica.

Dupa punerea pe PIATA a irbesartanului, s-au raportat urmatoarele reactii adverse; acestea au reiesit din rapoartele spontane a caror incidenta nu a putut fi determinata:

Tulburari ale sistemului imunitar:

Ca si in cazul altor antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, s-au raportat cazuri rare de reactii de hipersensibilitate, cum sunt erup?ii cutanate, urticarie, aedem angioneurotic

Tulburari metabolice si de nutritie:

Hiperkaliemie

Tulburari ale sistemului nervos:

Cefalee

Tulburari acustice si vestibulare:

Acufene

Tulburari gastro-intestinale:

Disgeuzie

Tulburari hepatobiliare:

Modificari ale funcaiei hepatice, hepatita.

Tulburari musculo-scheletice si ale esutului conjunctiv:

Mialgii, artralgii (în unele cazuri asociate cu cresterea concentratiilor plasmatice de creatinin kinaza), crampe musculare

Tulburari renale si ale cailor urinare:

Alterarea funcaiei renale, inclusiv cazuri izolate de insuficenta renala acut?, la pacientii cu risc (vezi pct. 4.4)

Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanat:

Vasculita leucocitoclastica

Utilizarea la copii: intr-un studiu randomizat care a inclus 318 copii si adolescenti cu hipertensiune arteriala cu vârsta cuprinsa între 6 si 16 ani, s-au observat urmatoarele evenimente adverse în saptamana a 3-a a fazei dublu-orb: cefalee (7,9%), hipotensiune arteriala (2,2%), ameteli (1,9%), tuse (0,9%). In saptamana 26 a periodei deschise a acestui studiu, cele mai frecvente modificari ale testelor de laborator observate au fost cresterea creatininei (6,5%) si valori crescute ale CK la 2% dintre copii.

4.9 Supradozaj

În urma expunerii adultilor la doze de pana la 900 mg irbesartan/zi, timp de 8 saptamani, nu s-a evidentiat toxicitate. In caz de supradozaj, manifestarile cele mai probabile sunt hipotensiunea arterial si tahicardia; de asemenea, poate sa apara si bradicardia. Nu sunt disponibile INFORMATII specifice privind tratamentul supradozajului cu Aprovel. Pacientul trebuie monitorizat atent supravegheat iar tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere. masurile recomandate includ provocarea varsaturilor si/sau efectuarea lavajului gastric. In tratamentul supradozajului se poate utiliza carbune activat. Irbesartanul nu este hemodializabil.

5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antagonisti de angiotensina II, codul ATC C09C A04.

Irbesartanul este un antagonist puternic si selectiv al receptorilor angiotensinei II (tip AT1), activ dupa administrare pe cale orala.

Mecanism de acaiune: se considera ca irbesartanul blocheaza toate acaiunile angiotensinei II mediate prin receptorii AT1, indiferent de originea sau de calea de sinteza a angiotensinei II. Antagonizarea selectiva a receptorilor angiotensinei II (AT1) determina cresterea concentratiilor plasmatice de renina si de angiotensina II si scaderea concentratiei plasmatice de aldosteron. Kaliemia nu este modificata semnificativ de irbesartan administrat in monoterapie, la dozele recomandate. Irbesartanul nu inhiba enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), o enzima care genereaza formarea de angiotensina II si care metabolizeaza si bradikinina la metaboliti inactivi. Irbesartanul nu necesita activare metabolica pentru a-ti exercita activitatea.

Eficacitate clinica:

Hipertensiune arteriala

Irbesartanul scade tensiunea arteriala, cu modificarea minima a frecventei cardiace. scaderea tensiunii arteriale este dependenta de doza, cu o tendinta de atingere a fazei de platou la doze peste 300 mg irbesartan, administrate in priza unica zilnica. Dozele cuprinse intre 150-300 mg irbesartan, o data pe zi, scad valorile tensiunii arteriale in clinostatism sau în pozitie ?ezând?, dupa 24 ore de la administrare (inaintea dozei urm?aoare), în medie cu 8-13/5-8 mm Hg (sistolica/diastolica), scadere care este superioara celei observate dupa administrarea de placebo.

Reducerea maxiam a tensiunii arteriale se obtine la 3-6 ore dupa administrare si efectul antihipertensiv se mentine timp de cel putin 24 ore. dupa 24 ore, la dozele recomandate, scaderea tensiunii arteriale este înca de 60-70% din scaderea maxiam a tensiunii arteriale diastolice si sistolice. O doza zilnica de 150 mg irbesartan, administrata în priza unica, produce efecte similare asupra tensiunii arteriale dupa 24 ore de la administrare (inaintea dozei urmatoare) si asupra tensiunii arteriale medii pe 24 ore similare cu cele produse de administrarea aceleiati doze zilnice totale, fracaionate in doua prize.

Efectul antihipertensiv al Aprovel se manifesta in 1-2 saptamani, efectul maxim fiind observat la 4-6 saptamani de la initierea tratamentului. Efectele antihipertensive se mentin in timpul tratamentului de lunga durata dupa întreruperea tratamentului, tensiunea arteriala revine treptat la valorile initiale.

Intreruperea tratamentului nu declanseaza hipertensiune arteriala de rebound.

Efectele antihipertensive ale irbesartanului si diureticelor tiazidice sunt aditive. La pacientii la care hipertensiunea arteriala nu este controlata in mod adecvat cu irbesartan administrat în monoterapie, asocierea unei doze mici de hidroclorotiazida (12,5 mg) la irbesartan, în priza unica zilnica, produce o scadere mai marcata a tensiunii arteriale, comparativ cu placebo, dupa 24 ore de la administrare (inaintea dozei urmatoare), de 7-10/3-6 mm Hg (sistolica/diastolica).

Eficacitatea Aprovel nu este influentata de varsta sau sex. Ca si in cazul celorlalte medicamente care actioneaza asupra sistemul renina-angiotensina, pacientii hipertensivi de culoare prezinta un raspuns considerabil mai slab la irbesartan administrat in monoterapie. In cazul în care irbesartanul se administreaza in asociere cu o doza mica de hidroclorotiazida (de exemplu, 12,5 mg/zi), raspunsul antihipertensiv al pacientilor de culoare se apropie de cel al pacientilor de rasa caucazian?.

Nu exista nici un efect semnificativ clinic asupra uricemiei sau uricozuriei. scaderea tensiunii arteriale cu 0,5 mg/kg (scazut), 1,5 mg/kg (mediu) si 4,5 mg/kg (ridicat) a fost evaluata prin dozarea controlata a irbesartanului pe o perioada de 3 saptamani la 318 pacienti hipertensivi sau la cei cu risc (diabet, antecedente familiale de hipertensiune), copii si adolescenti cu vârsta cuprinsa intre 6 si 16 ani. La sfaraitul celor trei saptamani, scaderea principala fata de valoarea initiala in variabila de eficacitate principala, prin stabilizarea tensiunii arteriale sistolice (SeSBP) a fost de 11,7 mm Hg (doze scazute), 9,3 mm Hg (doze medii), 13,2 mm Hg (doze ridicate).

Nu au aparut diferente semnificative între aceste doze. Modificarea principala a tensiunii arteriale diastolice minime stabilizate (SeDBP) a fost urmatoarea: 3,8 mm Hg (doze scazute), 3,2 mm Hg (doze medii), 5,6 mm Hg (doze crescute). dupa inca o perioada de doua saptamani, in care pacientii au fost randomizati din nou fie cu substan?? activa fie cu placebo, pacientii la care s-a administrat placebo au prezentat o crestere de 2,4 si 2,0 mm Hg a SeSBP si SeDBP comparativ cu +0,1 si respectiv - 0,3 mm Hg comparativ cu pacientii tratati cu toate dozele de irbesartan (vezi pct. 4.2).

Hipertensiune arteriala si diabet zaharat de tip II cu afectiune renala:

Studiul "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" evidentiaza ca irbesartanul incetineste progresia afectiunii renale la pacientii cu insuficienta renala cronica si proteinurie cu semnificatie clinica. IDNT a fost un studiu de morbiditate si mortalitate, dublu-orb, controlat cu placebo, care a comparat Aprovel, amlodipina si placebo.

Efectele Aprovel pe termen lung (in medie 2,6 ani) asupra progresiei afectiunii renale si asupra mortalitatii de orice cauza au fost studiate la 1715 pacienti hipertensivi cu diabet zaharat de tip II, proteinurie ≥ 900 mg/zi si creatininemie cuprinsa in intervalul 1,0-3,0 mg/dl. La pacienti s-au administrat doze progresive, in functie de tolerabilitate, incepand cu 75 mg irbesartan pana la o doza de intretinere de 300 mg irbesartan, de la 2,5 mg amlodipina pana la 10 mg amlodipina sau placebo.

In toate grupurile de tratament, pacientilor li s-au administrat, in general, 2 pana la 4 medicamente antihipertensive (de exemplu, diuretice, beta-blocante, alfa-blocante) pentru a ajunge la tensiunea arteriala predefinita drept tinta, de ≤ 135/85 mm Hg sau la o scadere cu 10 mm Hg a tensiunii arteriale sistolice, daca valoarea initiala a acesteia era > 160 mm Hg. Saizeci la suta (60%) dintre pacientii din grupul placebo au atins aceasta valoare a tensiunii arteriale tinta, iar din grupurile irbesartan si amlodipina 76% si respectiv 78%. In obiectivul primar combinat, irbesartanul a redus semnificativ riscul relativ, constand in dublarea valorilor creatininemiei, stadiul final al nefropatiei (SFN) sau mortalitatea de orice cauza.

Aproximativ 33% dintre pacientii din grupul irbesartan au atins obiectivul primar combinat renal, comparativ cu 39% si 41% in grupurile placebo, respectiv amlodipina [reducerea riscului relativ cu 20% comparativ cu placebo (p = 0,024) si reducerea riscului relativ cu 23% comparativ cu amlodipina (p = 0,006)]. La analiza componentelor individuale ale obiectivului primar, nu s-a observat nici un efect asupra mortalitatii de orice cauza, in timp ce s-a observat o tendinta pozitiva de reducere a SFN si o reducere semnificativa in ceea ce priveste dublarea valorii creatininemiei.

Efectul tratamentului a fost evaluat pentru subgrupuri care au tinut cont de sex, rasa, varsta, durata bolii diabetice, valorile initiale ale tensiunii arteriale, creatininemiei si albuminuriei. In subgrupurile alcatuite din femei si din pacienti de culoare, care au reprezentat 32%, respectiv 26% din populatia totala studiata, nu s-a evidentiat un beneficiu renal, cu toate ca intervalele de incredere nu l-au exclus.

De asemenea, pentru obiectivul secundar, constituit din evenimente cardiovasculare letale si nonletale, nu au existat diferente intre cele trei grupuri din populatia totala studiata, cu toate ca s-a constatat o crestere a incidentei infarctului miocardic non-letal la femei si o scadere a incidentei infarctului miocardic non-letal la barbati, in grupul irbesartan comparativ cu grupul placebo. La femeile din grupul irbesartan comparativ cu grupul amlodipina s-a observat o crestere a incidentei infarctului miocardic non-letal si a accidentului vascular cerebral in timp ce spitalizarea impusa de insuficienta cardiaca a fost redusa in populatia totala studiata. Cu toate acestea, nu s-a stabilit nici o explicatie adecvata pentru aceste constatari la femei.

Studiul "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" evidentiaza ca irbesartanul in doza de 300 mg intarzie progresia catre proteinurie cu semnificatie clinica la pacientii cu microalbuminurie. IRMA 2 a fost un studiu de morbiditate, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 590 pacienti cu diabet zaharat de tip II, microalbuminurie (30-300 mg/zi) si funcaie renala normala (creatininemie ≤ 1,5 mg/dl la barbati si < 1,1 mg/dl la femei).

Studiul a evaluat efectele Aprovel pe termen lung (2 ani) asupra progresiei catre proteinurie cu semnificatie clinica – viteza excretiei urinare a albuminei (VEUA) > 300 mg/zi si o crestere a VEUA cu cel putin 30% din valoarea initiala. Tensiunea arteriala predefinita drept tinta a fost ≤ 135/85 mm Hg. Daca a fost necesar, s-au adaugat medicamente antihipertensive suplimentare (excluzand inhibitorii ECA, antagonistii receptorilor de angiotensina II si blocantii dihidropiridinici ai canalelor de calciu), pentru a ajuta la atingerea tensiunii arteriale tinta. In timp ce, la toate grupurile de tratament, s-au atins valori similare ale tensiunii arteriale, mai putini au fost pacientii care au atins obiectivul final de proteinurie cu semnificatie clinica in grupul irbesartan 300 mg (5,2%) comparativ cu grupurile placebo (14,9%) sau irbesartan 150 mg (9,7%), demonstrandu-se astfel o reducere a riscului relativ cu 70% comparativ cu placebo (p = 0,0004) pentru doza mai mare. Pe parcursul primelor trei luni de tratament nu s-a observat o ameliorare concomitenta a ratei filtrarii glomerulare (RFG). Incetinirea progresiei catre proteinurie cu semnificatie clinica a fost evidenta inca din primele trei luni de tratament si a continuat pe parcursul perioadei de 2 ani. Revenirea la albuminurie normala (< 30 mg/zi) a fost mai frecventa in grupul Aprovel 300 mg (34%) comparativ cu grupul placebo (21%).

5.2 Proprietati farmacocinetice

Irbesartanul este bine absorbit dupa administrarea orala: studiile de biodisponibilitate absoluta au determinat valori de aproximativ 60-80%. Administrarea concomitenta cu alimentele nu influenteaza semnificativ biodisponibilitatea irbesartanului. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 96%, cu o legare neglijabila de componentele celulare sanguine.

Volumul aparent de distributie este de 53-93 l. dupa administrarea orala sau intravenoasa de irbesartan marcat cu 14C, 80-85% din radioactivitatea plasmei circulante poate fi atribuita irbesartanului nemodificat. Irbesartanul este metabolizat hepatic prin glucurono-conjugare si oxidare. Metabolitul circulant principal este glucuronatul de irbesartan (aproximativ 6%). Studiile in vitro au evidentiat ca irbesartanul este oxidat in principal de izoenzima CYP2C9 a citocromului P450 izoenzima CYP3A4 are un efect neglijabil.

Irbesartanul prezinta o farmacocinetica liniara si proportionala cu doza, in intervalul de doze 10-600 mg. S-a observat ca, la doze mai mari de 600 mg irbesartan (dublul dozei maxime recomandate), absorbtia orala nu mai creste proportional cu doza; mecanismul acestui fenomen nu este cunoscut. Concentratiile plasmatice maxime se ating la 1,5-2 ore dupa administrarea orala.

Clearance-ul total si cel renal este de 157-176, respectiv 3-3,5 ml/min. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al irbesartanului este de 11-15 ore. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru se ating in primele 3 zile dupa initierea unui tratament cu administrare in priza unica zilnica. Se observa o acumulare limitata a irbesartanului in plasma (< 20%) dupa administrari repetate de doze unice zilnice.

Intr-un studiu, la femeile hipertensive, s-au observat concentratii plasmatice de irbesartan putin mai mari. Cu toate acestea, nu au fost diferente in ceea ce priveste timpul de injumatatire plasmatica si acumularea irbesartanului. Nu este necesara ajustarea dozelor la femei. Valorile ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) si ale concentratiei plasmatice maxime (Cmax) pentru irbesartan au fost putin mai mari la pacientii varstnici (≥ 65 ani) comparativ cu subiectii tineri (18-40 ani). Cu toate acestea, timpul terminal de injumatatire plasmatica nu a fost modificat semnificativ. Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii varstnici.

Irbesartanul si metabolitii sai sunt eliminati pe cale biliara si renala dupa administrarea orala sau intravenoasa de irbesartan marcat cu 14C, aproximativ 20% din radioactivitate se regaseste in urina iar restul in materiile fecale. Mai putin de 2% din doza se excreta in urina, sub forma de irbesartan nemodificat.

Farmacocinetica irbesartanului s-a evaluat la 23 copii hipertensivi dupa administrarea unor doze zilnice unice si multiple (2 mg irbesartan/kg) pana la doza maxiam zilnica de 150 mg irbesartan timp de patru saptamani. Dintre cei 23 copii, 21 au fost evaluati prin comparatie cu farmacocinetica de la adult (doisprezece copii peste 12 ani, noua copii cu varsta intre 6 si 12 ani). Rezultatele au evidentiat ca C max, ASC si vitezele clearence-ului au fost comparabile cu cele observate la pacientii adulti la care s-a administrat 150 mg irbesartan zilnic. O acumulare limitata de irbesartan (18%) in plasma s-a observat in urma administrarii repetate in doze unice zilnice.

Insuficienta renala: parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificati semnificativ la pacientii cu insuficienta renala sau la cei hemodializati. Irbesartanul nu se elimina prin hemodializa.

Insuficienta hepatica: parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificati semnificativ la pacientii cu insuficienta hepatica usoara-moderata.

Nu s-au efectuat studii la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

5.3 Date preclinice de siguranta

La dozele relevante clinic nu s-a evidentiat toxicitate anormala sistemica sau toxicitate de organ tinta.

In studiile preclinice privind siguranta, dozele mari de irbesartan (≥ 250 mg/kg si zi la sobolan si ≥ 100 mg/kg si zi la macac) au produs o scadere a parametrilor eritrocitari (numar de eritrocite, hemoglobina, hematocrit). La doze foarte mari (≥ 500 mg/kg si zi), administrate la sobolan si la macac, irbesartanul a indus modificari degenerative ale rinichiului (de exemplu, nefrita interstitiala, distensie tubulara, bazofilie tubulara, cresterea concentratiilor plasmatice de uree si creatinina) modificari considerate secundare efectelor hipotensive ale medicamentului, care duc la reducerea perfuziei renale. In plus, irbesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare (la sobolan la doze ≥ 90 mg/kg si zi, la macac la doze ≥ 10 mg/kg si zi). Toate aceste modificari au fost considerate ca fiind produse prin actiunea farmacologica a irbesartanului. La om, la doze terapeutice de irbesartan, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare nu par sa aiba implicatii.

Irbesartanul nu a demonstrat mutagenitate, clastogenitate sau carcinogenitate.

Studiile efectuate cu irbesartan la animale au evidentiat la fatul de sobolan efecte toxice tranzitorii (cresterea formatiunilor cavitare la nivel renal si pelvian, hidroureter sau edeme subcutanate), care au disparut dupa nastere. La iepure, s-a observat avort sau resorbtie embrionara precoce, la doze care au provocat toxicitate materna semnificativa, inclusiv mortalitate. Nu s-au observat efecte teratogene la sobolan sau iepure.

PROPRIETATI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipientilor

Nucleu: lactoza monohidrat, Celuloza microcristalina, Croscarmeloza sodica, Hipromeloza, Dioxid de siliciu, Stearat de magneziu.

Film: lactoza monohidrat, Hipromeloza, Dioxid de titan, Macrogol, Ceara Carnauba.

6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 precautii speciale pentru astrare

A se pastra la temperaturi sub 30°C.

A se pastra în ambalajul original.

6.5 Natura si continutul ambalajului